АБИРАПРОСТ таб 250мг 120 шт. купить в Москве

Гиперчувствительность к активному компоненту или любому

вспомогательному веществу препарата;

Детский возраст до 18 лет;

Беременные женщины или женщины с сохраненным детородным

потенциалом;

Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности;

Тяжелая степень почечной недостаточности.

Действующее вещество:

абиратерона ацетат - 250 мг.

Вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая M102 - 141,22 мг, лактозы

моногидрат - 198,65 мг, кроскармеллоза натрия - 42,90 мг, натрия лаурилсульфат

- 28,60 мг, повидон К-29/32 - 35,75 мг, кремния диоксид коллоидный - 7,15 мг,

магния стеарат - 10,73 мг.

Механизм действия:

абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон,

который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно

подавляет активность фермента 17альфа-гидроксилазы/С 17,20-лиазы (CYP17). Зтот

фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках,

надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение

прегненолона и прогестерона путем 17альфа-гидроксилирования и разрыва связи

С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион

соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением

синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует

на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия,

например, применение агонистов люлиберина или проведение орхидэктомии,

ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в

надпочечниках и в опухоли. Применение препарата Абиратерон совместно с

агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в

сыворотке крови ниже предела количественного определения.

Фармакодинамика:

абиратерон снижает концентрацию тестостерона и других

андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне

применения агонистов люлиберина или после орхидэктомии. Это происходи т из-за

селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза

андрогенов. Концентрация простатспецифического антигена (ПСА) служит биомаркером

у пациентов с раком предстательной железы.

Анальгезирующий эффект:

доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгезирующий

эффект, была достоверно выше при использовании абиратерона. по сравнению с

группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у

меньшей доли пациентов, получавших абиратерон, отмечалось прогрессирование

болевого синдрома.

Риск развития костных осложнений:

по сравнению с группой плацебо у меньшей доли пациентов,

получавших абиратерон, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым

были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное

облучение кости, хирургическое лечение кости.

Фармакокинетика:

фармакокинетика абиратерона aцетата и абиратерона была

изучена у здоровых добровольцев, у больных с поздними стадиями метастатического

рака предстательной железы и у неонкологических пациентов, с почечной или

печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в

абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Абсорбция:

при пероральном применении препарата натощак время

достижения максимальной концентрации (Сmах) абиратерона в плазме крови составляет приблизительно 2 ч.

Прием абиратерона с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к

10-кратному увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 17-кратному увеличению Сmах абиратерона в зависимости

oт жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие

содержания и состава пищи, прием абиратерона с пищей обладает способностью

оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому абиратерон нельзя

принимать с пищей.

Распределение:

связывание с белками плазмы меченного 14С-абиратерона

составляет 99,8%. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5630

л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в

периферических тканях.

Метаболизм:

при пероральном применении 14С-а6иратерона

ацетата абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который, в свою

очередь, подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и

окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего 14С-абпратерона

(приблизительно 92%) находилась в форме метаболитов абиратерона. Из 15

поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов -

абиратерона сульфат и N-оксид

абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности.

Выведение:

по данным исследований, проведенных с участием здоровых

добровольцев, средний период полувыведения (Т1/2) абиратерона в плазме

составляет приблизительно 15 ч. При пероральном приеме меченного 14С-абиратерона

ацетата в дозе 1000 мг приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через

кишечник и приблизительно 5% - почками. Основными веществами, найденными в

фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно

55% и 22% введенной дозы соответственно).

Особые группы пациентов:

Пациенты с печеночной недостаточностью:

фармакокинетика абиратерона изучалась у пациентов с легкой и

умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации

Чайлд-Пью соответственно) и у здоровых добровольцев. Системное воздействие

абиратерона после однократного применения внутрь в дозе 1000 мг увеличивалось

приблизительно на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности

и на 260% - у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Т1/2

абиратерона увеличивается приблизительно до 18 ч у пациентов с легкой степенью

печеночной недостаточности и приблизительно до 19 ч - у пациентов с умеренной

степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень

печеночной недостаточности, коррекции дозы препарата не требуется. Абиратерон

не рекомендуется применять у пациентов с умеренной или тяжелой степенью

печеночной недостаточности (класс В или С по Чайлд-Пью). Пациентам, у которых в

процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться

временная отмена препарата и коррекция дозы.

Пациенты с почечной недостаточностьтю:

Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с

терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему

гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие

абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1000 мг у пациентов с

терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не

увеличивалось. Нельзя применять препарат Абирапрост у пациентов с раком

предстательной железы с сопутствующим нарушением функции почек тяжелой степени,

поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких пациентов отсутствуют.

Влияние на интервал Q-T:

установлено, что абиратерон не оказывает значимого влияния

на интервал QT/QTc.

Дозы:

Рекомендуемая суточная доза препарата Абирапрост составляет

1г (4 таблетки по 250 мг, 2 таблетки по 500 мг) 1 раз в день за 1 ч до еды или

через 2 ч после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая

небольшим количеством воды. Препарат Абирапрост применяется вместе с низкими

дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.

Абиратерон нельзя принимать с пищей.

В течение 1 ч после приема препарата не рекомендуется прием

пищи.

До начала лечения препаратом абиратерон, каждые 2 недели в

течение первых 3-х месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять

активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина Артериальное

давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в opганизме

следует оценивать ежемесячно.

При пропуске очередной суточной дозы препарата Абирапрост

или преднизолона, на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного

препарата.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени:

коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени

легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности

абиратерона ацетата при многократном применении у пациентов с нарушением

функции печени умеренной или тяжелой степени тяжести (класс В или С по Чайлд-Пью),

поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Пpeпapaт Абирапрост

нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой

степени.

Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились

признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)

или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы

или концентрации билирубина в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы),

терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции

печени.

Повторную терапию у пациентов е нормализовавшимися

показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (две

таблетки по 250 мг или 1 таблетка по 500 мг) 1 раз в день. В этом случае

контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен oсуществляться,

как минимум, каждые две недели в течение трех месяцев, а затем - ежемесячно.

Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме дозы 500 мг, терапию

препаратом Абирапрост следует прекратить.

Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая

форма гепатотоксичности (активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 20

раз), препарат Абирапрост следует отменить, повторное применение препарата у

таких пациентов невозможно.

Особые группы пациентов:

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью:

Для пациентов, имеющих до начала лечения нарушение функции

печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы

препарата не требуется. Препарат Абирапрост нельзя назначать пациентам с

нарушением функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (класс В и С по

классификации Чайлд-Нью).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью:

для пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не

требуется. Тем не менее, препарат Абирапрост нельзя применять у пациентов е

раком предстательной железы и с сопутствующим нарушением функции почек тяжелой

степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких

пациентов отсутствуют.

Дети:

для детей применение препарата Абирапрост неактуально,

поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении

абиратерон являются периферические отеки, гипокалиемия. повышение артериального

давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, повышение активности

аспаргатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы

(АЛТ), диспепсия, переломы. Нежелательные реакции систематизированы в

соответствии с системно-органным классом с использованием следующей

классификации частоты встречаемости:

Очень часто (>/=1/10)

Часто (>/=1/100, <1/10)

Нечасто (>/=1/1000, <1/100)

Редко (>/=1/10000, <1/1000)

Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Инфекционные заболевания: очень часто:

инфекции мочевыводящих путей; часто: сепсис.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто:

недостаточность функции надпочечников.

Влияние на результаты лабораторных исследований:

очень часто: гипокалиемия; часто: гипертриглицеридемия, повышение

активности АЛТ, повышение активности ACT.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и

соединительной ткани: часто: переломы (за исключением

патологических переломов); нечасто: рабдомиолиз, миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто: гематурия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто: повышение артериального давления; часто: сердечная

недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостатoчнocть.

снижение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция

предсердии, тахикардия; частота неизвестна: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны дыхательной системы: редко:

аллергический альвеолит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: диарея; часто: диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко: молниеносный гепатит, острая печеночная недостаточность.

Общие нарушения: очень часто:

периферические отеки.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто:

кожная сыпь.

Данные о передозировке абиратерон ограничены. Специфического

антидота нет. В случае передозировки прием препарата Абирапрост следует

прекратить, и следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая

контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.

Потенциальное влияние других препаратов на воздействue

абиратерона:

при исследовании фармакокинетического взаимодействия у

здоровых добровольцев мощного индуктора изофермента CYР3A4 рифампицина в дозе

600 мг в день в течение 6 дней и затем однократной дозы абиратерона ацетата

1000 мг. средняя плазменная AUCo-oo абиратерона снижалась на 55%.

Следует избегать совместного применения абиратерона и мощных

индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин,

рифабутин, рифапентин, фенобарбитал. Зверобой продырявленный). Применение

данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической

эффективности.

В клиническом исследовании фармакокинетического

взаимодействия у здоровых добровольцев применение кетоконазола - мощного ингибитора

изофермента CYP3A4, не оказывало значимого

влияния на фармакокинетику абиратерона.

Потенциальное влияние абиратерона на действие других

лекарственных препаратов:

Абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в

метаболизме лекарственных препаратов - CYP2D6 и CYP2C8.

В клиническом исследовании при определении влияния

абиратерона ацетата (плюс преднизон) на однократную дозу декстрометорфана

(субстрата изофермента CYP2D6) AUC декстрометорфана, увеличивалась в 2,9 раза,

AUC0-24 декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана.

увеличилась приблизительно на 33%.

Рекомендуемся с осторожностью применять абиратерон у

пациентов, получающих препараты, которые метаболизируются при участии

изофермента CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим

индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы

препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся при участии

изофермента CYP2D6, в т.ч. таких препаратов как метопролол, пропранолол,

дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид,

кодеин, оксикодон и трамадол.

В исследовании лекарственного взаимодействия при участии

изофермента CYP2C8 у здоровых добровольцев, AUC пиотлитазона была увеличена на

46% и AUCs М-III и

M-IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась па 10% при

применении пиотлитазона вместе с однократной дозой абиратерона ацетата 1000 мг.

Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимого повышения

экспозиции, если абиратерон применяется в сочетании с другими препаратами,

которые элиминируются преимущественно при участии изофермента CYP2C8, тем не

менее пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности, связанных с

применением препаратов, субстратов изофермента CYP2C8, с узким терапевтическим

индексом, если они применяются одновременно с абиратероном.

Лекарственные средства, способные удлинять интервал QТ:

поскольку андрогенная депривационная терапия может приводить

к удлинению интервала QT, рекомендуется проявлять осторожность при применении

абиратерона с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QТ,

или лекарственными средствами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа

«пируэт», такими как антиаритмические лекарственные средства IА класса (например, хинидин,

дизопирамид) или III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид,

ибутилид), метадон, моксифлоксацин. антипсихотические препараты и т.д.

Совместное применение со спиронолактоном:

спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов и может

способствовать повышению активности ПCA. Применение спиронолактона не

рекомендовано у пациентов, принимающих абиpaтeрон.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в недоступном для

детей месте.

Прием препарата Абирапрост одновременно с пищей значительно

увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность абиратерона,

принятого с пищей, не установлена. Препарат Абирапрост нельзя принимать с

пищей.

Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка

жидкости вследствие избытка минералокортикоидов:

препарат Абирапрост может вызвать повышение артериального

давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации

минералокортикоидов вследствие ингибирования изофермента CYP17. Прием

кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона

(АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций.

Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние

которых может ухудшиться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии

или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной

недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда, с желудочковой

аритмией, тяжелой и нестабильной стенокардией и тяжелым нарушением функции

почек).

Препарат Абирапрост следует с осторожностью применять у

пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность

препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или с

сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYНA

не установлена.

Перед началом применения препарата Абирапрост следует

скорректировать гипокалиемию и повышение артериальною давления.

Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и

степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум. 1 раз в месяц.

Гепатотоксичность и нарушение функции печени:

в клинических исследованиях зарегистрировано выраженное

повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции

дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует

измерять до начала применения препарата Абирапрост, каждые 2 недели в течение

первых 3-х месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических

симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени,

следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.

При повышении активности АЛТ или АСТ в 5 раз выше верхней

границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы,

применение препарата Абирапрост следует немедленно прекратить, и следует

тщательно контролировать функцию печени. Препарат Абирапрост можно применять

снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям,

и только при условии назначения более низких доз.

Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая

форма гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы

в 20 раз), препарат Абирапрост следует отменить, повторное применение препарата

у таких пациентов невозможно.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени

легкой степени не требуется. Нет данных об эффективност и безопасности

многократного применения абиратерона ацетата у пациентов с нарушением функции

печени умеренной или тяжелой степени (класс В или С по Чайлд-Пью), поэтому

необходимость коррекции дозы невозможно предсказать. Препарат абиратерон нельзя

назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Женщины детородного возраста:

препарат Абирапрост не предназначен для применения у женщин.

Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит

концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения

случайного воздействия, беременные или способные забеременеть женщины не должны

работать с препаратом без перчаток.

Контрацепция у мужчин и женщин:

неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в

сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с

беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного

возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными

методами контрацепции.

Способность к зачатию:

исследований токсического воздействия абиратерона ацетата на

репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарат на способность

к зачатию нет.

Беременность и период грудного вскармливания:

препарат Абирапрост не применяется у женщин. Данных о

применении абиратерона у беременных женщин нет. Препарат Абирапрост

противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно,

выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.

Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых

ситуаций:

при отмене преднизолона следует проявлять осторожность и

контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение

препарата Абирапрост продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то

следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У

пациентов, получающих преднизолон при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться

повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой

ситуации.

Плотность костной ткани:

у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком

предстательной железы может наблюдаться снижение плотности костной ткани. При

одновременном применении препарата Абирапрост и глюкокортикостероидов этот

эффект может усиливаться.

Предшествующее применение кетоконазола:

у пациентов, ранее получавших кетоконазол для терапии рака

предстательной железы, можно ожидать более низкий уровень ответа на терапию

препаратом Абирапрост.

Гипергликемия:

применение глюкокортикостероидов может приводить к

гипергликемии, поэтому у пациентов с сахарным диабетом необходимо часто

измерять содержание глюкозы в крови.

Одновременное применение абиратерона и химиотерапии:

безопасность и эффективность одновременного применения

абиратерона и цитотоксической химиотерапии не установлены.

Одновременное применение абиратерона и радия-223

дихлорида:

При одновременном применении абиратерона и радия-223

(Ra-223) дихлорида наблюдается увеличение частоты возникновения переломов и

случаев летального исхода: использование Абирапроста и преднизона/преднизолона

в комбинации с Ra-223 дихлоридом не рекомендуется.

Согласно клиническим данным клиническая эффективность и безопасность одновременного начала приема

абиратерона и преднизон/преднизолон с Ra-223 дихлоридом оценивались в

рандомизированном, плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании у 806

пациентов с бессимптомным или слабо симптоматическим кастрационно-устойчивым раком

предстательной железы с костными метастазами. Исследование было открытым в

соответствии с рекомендациями Независимого комитета по мониторингу данных.

При первичном анализе наблюдалось увеличение количества

случаев переломов (28,6% против 11,4%) и летальных исходов (38,5% против 35,5%)

у пациентов, получавших абиратерон и преднизон/преднизолон в сочетании с Ra-223

дихлоридом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с

абиратерон и преднизон/преднизолон.

Влияние на костно-мышечную систему:

при применении абиратерона были зарегистрированы случаи

миопатии. У некоторых пациентов наблюдался рабдомиолиз с почечной недостаточностью.

В большинстве случаев указанные состояния развивались в течение первого месяца

лечения, с последующим восстановлением после отмены терапии. Следует соблюдать

осторожность при одновременном применении препарата Абирапрост и других препаратов,

способных вызывать миопатию/рабдомиолиз.

Информация о некоторых вспомогательных веществах,

входящих в состав препарата абиратерон:

данный лекарственный препарат содержит лактозу. Препарат

абиратерон следует принимать с осторожностью у пациентов с непереносимостью

лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Данный

лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (четырех

таблетках по 250 мг или двух таблетках по 500 мг), что необходимо принимать во

внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием

натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

и механизмами:

препарат Абирапрост не влияет или оказывает незначительное

влияние на способность управлять автотранспортом и движущимися механизмами.

С осторожностью:

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы,

глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Следует проявлять осторожность при лечении больных,

состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или

развитии гипокалиемии, например, больных с сердечной недостаточностью, с

недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией

выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточностью III-IV функционального класса

по классификации NYНA, тяжелой или нестабильной стенокардией.

4 года