Фармакодинамика:
Механизм действия:
сохраняя энергетический метаболизм клеток, подверженных
гипоксии или ишемии, триметазидин предотвращает снижение внутриклеточной
концентрации аденозинтрифосфата (АТФ), тем самым обеспечивая нормальное
функционирование мембранных ионных каналов и трансмембранный перенос ионов
калия и натрия при сохранении клеточного гомеостаза.
Триметазидин ингибирует бета-окисление жирных кислот за счет
блокировки длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы, которая усиливает окисление
глюкозы. В ишемически поврежденной клетке энергия, полученная во время
окисления глюкозы, требует меньшего потребления кислорода, чем в процессе
р-окисления. Потенцирование окисления глюкозы оптимизирует клеточные
энергетические процессы, тем самым поддерживая надлежащий энергетический обмен
при ишемии.
Фармакодинамические эффекты:
у пациентов с ишемической болезнью сердца триметазидин
действует как метаболический агент, сохраняя уровни высокоэнергетического
фосфата в клетках миокарда. Антиишемический эффект достигается без
сопутствующих гемодинамических эффектов.
Клиническая эффективность и безопасность:
результаты проведенных клинических исследований подтвердили
эффективность и безопасность применения триметазидина у пациентов со стабильной
стенокардией как в монотерапии, так и в тех случаях, когда эффект других
антиангинальных лекарственных препаратов был недостаточным.
В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с
участием 426 пациентов (TRIMPOL-II) добавление триметазидина (60 мг/сутки) к
терапии метопрололом 100 мг/сут (50 мг 2 раза в сутки) в течение 12 недель
статистически достоверно улучшило результаты нагрузочных тестов и клинические
симптомы по сравнению с плацебо: общую длительность нагрузочных тестов (+20,1
с, р=0,023), общее время выполнения нагрузки (+0,54 METs, р=0,001), время до
развития депрессии сегмента ST на 1 мм (+33,4 с, р=0,003), время до развития
приступа стенокардии (+33,9 с, р<0,001), количество приступов стенокардии в
неделю (-0,73, р=0,014) и потребление нитратов короткого действия в неделю (-0,63,
р=0,032), без гемодинамических изменений.
В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с
участием 223 пациентов (Sellier) добавление триметазидина в форме таблетки с
модифицированным высвобождением в дозе 35 мг (2 раза/сутки) к терапии
атенололом в дозе 50 мг (1 раз/сутки) в течение 8 недель приводило к увеличению
времени до развития ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм (+34,4 с, р=0,03)
при проведении нагрузочных тестов в подгруппе пациентов (n=173), по сравнению с плацебо, через 12
часов после приема препарата. Эта разница была также показана и для времени
развития приступов стенокардии (р=0,049). Не выявлено достоверных различий
между группами для других вторичных конечных точек (общая длительность
нагрузочных тестов, общее время нагрузки и клинические конечные точки).
В трехмесячном рандомизированном, двойном слепом
исследовании (Vasco) с участием 1962 пациентов триметазидин в двух дозировках
(70 мг/сутки и 140 мг/сутки) в сравнении с плацебо был добавлен к терапии
атенололом 50 мг/сутки. В общей популяции, включая пациентов как без симптомов,
так и с симптомами стенокардии, триметазидин не продемонстрировал преимуществ
по эргометрическим (общая длительность нагрузочных тестов, время до наступления
ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм и время до развития приступа
стенокардии) и клиническим конечным точкам. Однако при ретроспективном анализе
в подгруппе пациентов с симптомами стенокардии (n=1574) было показано, что триметазидин
(140 мг) значительно улучшил общее время нагрузочного теста (+23,8 с по
сравнению с +13,1 с для плацебо; р=0,001) и время до развития приступа
стенокардии (+46,3 с по сравнению с +32,5 для плацебо; р=0,005).
Данные доклинической безопасности:
исследования хронической токсичности при пероральном пути
введения у собак (от 5 до 40 мг*кг-1*д-1) и крыс (от 5 до
200 мг*кг--1*д-1) показали хороший профиль безопасности.
Ни эмбриофетотоксический эффект, ни тератогенность не были обнаружены у мышей и
кроликов. Общее исследование репродуктивной функции и эмбриогенеза у 3
поколений крыс не выявило аномалий.
Генотоксический потенциал был тщательно изучен в
исследованиях in vitro, включая оценку мутагенного и кластогенного потенциала,
и в одном исследовании in vivo. Все тесты были отрицательными.
Дети:
Триметазидин МВ Реневал не проходил изучения у одной или
нескольких подгрупп детей.
Фармакокинетика:
Абсорбция:
после приема внутрь триметазидин достигает максимальной
концентрации в плазме крови приблизительно через 5 часов. Свыше 24 часов
концентрация в плазме крови остается на уровне, превышающем или равном 75 %
концентрации, определяемой через 11 часов.
Равновесное состояние достигается не позднее чем через 60
часов. Прием пищи не влияет на фармакокинетику триметазидина при приеме
лекарственного препарата Триметазидин МВ Реневал.
Распределение:
объем распределения составляет 4,8 л/кг; степень связывания
с белками плазмы крови низкая (около 16 % in vitro).
Выведение:
триметазидин выводится в основном почками, главным образом,
в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 7 ч у молодых
здоровых добровольцев и около 12 ч - у пациентов пожилого возраста (старше 65
лет).
Общий клиренс триметазидина главным образом состоит из
почечного клиренса, который прямо коррелирует с клиренсом креатинина, и в
меньшей степени из печеночного клиренса, который снижается с возрастом
пациента.
Особые группы:
Лица пожилого возраста:
у пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная
экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Специальное
фармакокинетическое исследование с участием пожилых пациентов (75-84 лет) или
очень пожилых (>/=85 лет) пациентов, показало, что умеренное нарушение
функции почек (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) повышало экспозицию
триметазидина в 1,0 и 1,3 раза, соответственно, по сравнению с более молодыми
пациентами (30-65 лет) с умеренным нарушением функции почек.
Специальное клиническое исследование, проведенное в
популяции пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) с применением
триметазидина (в форме таблетки с модифицированным высвобождением, содержащей
35 мг триметазидина) в дозе по 2 таблетки в сутки (в 2 приема), показало в
среднем двукратное повышение экспозиции в плазме крови у пациентов с тяжелой
почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) по сравнению с
пациентами с клиренсом креатинина выше 60 мл/мин. Не было выявлено каких-либо
проблем в отношении безопасности у пациентов старше 75 лет по сравнению с общей
популяцией.
Пациенты с нарушением функции почек:
экспозиция триметазидина в среднем была увеличена в 1,7 раз
у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 30 до
60 мл/мин), и в среднем в 3,1 раза - у пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) по сравнению со здоровыми
добровольцами с нормальной функцией почек. Не было выявлено каких-либо проблем
в отношении безопасности у этой популяции пациентов по сравнению с общей
популяцией.
Применение у детей и подростков:
фармакокинетика триметазидина у детей и подростков в
возрасте до 18 лет не изучалась.
