МАБТЕРА конц. д/р-ра д/инф. (фл.) 500мг - 50мл n1 купить в Москве

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши. Острые тяжелые инфекционные заболевания. Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит. Детский возраст до 6 месяцев для пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой. Детский возраст до 2 лет для пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. Детский возраст до 18 лет для пациентов с неходжкинской лимфомой (за исключением СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы), хроническим лимфолейкозом, ревматоидным артритом и пузырчаткой обыкновенной (эффективность и безопасность не установлены). Беременность и период грудного вскармливания: Тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной.

1 мл препарата содержит: действующее вещество: ритуксимаб - 10 мг; вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат - 7,35 мг, полисорбат 80 - 0,70 мг, натрия хлорид - 9,00 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (до pH 6,5), вода для инъекций до 1 мл.

Фармакодинамика: ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток в периферической крови варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток в периферической крови (в течение двух и более лет после последней дозы препарата). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD 19-положительных В-клеток в периферической крови до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев. Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных пациентов с неходжкинской лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных пациентов не выявлены. Иммуногенность: при применении препарата Мабтера возможно развитие иммунного ответа. Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) на антитела к ритуксимабу, могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Учитывая вышеизложенное, сравнение частоты обнаружения антител к ритуксимабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным. Пациенты с ревматоидным артритом: в клинических исследованиях у 10% пациентов с ревматоидным артритом были выявлены антитела к препарату. У большинства пациентов возникновение антител к препарату не было связано с клиническим ухудшением состояния или с увеличением риска развития реакций на последующие инфузии. Наличие антител к препарату может быть связано с усугублением инфузионных или аллергических реакций после второй инфузии последующих циклов. Недостаточное снижение количества В-клеток после получения последующих циклов отмечалось редко. Взрослые и дети с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом: в клиническом исследовании у взрослых с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 23% пациентов, получающих препарат Мабтера во время индукционной терапии, и 18% пациентов, получающих препарат Мабтера во время поддерживающей терапии, были выявлены антитела к препарату. В клиническом исследовании у 16% детей были выявлены антитела к препарату. Ограниченные данные указывают на отсутствие сообщений о нежелательных реакциях у пациентов с выявленными антителами к препарату. В клинических исследованиях не было установлено прямой связи или негативного влияния антител к препарату на безопасность и эффективность терапии у взрослых пациентов и детей с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. Пациенты с пузырчаткой обыкновенной: в клиническом исследовании по применению ритуксимаба в комбинации с кратковременной схемой лечения преднизолоном в низких дозах в сравнении с длительным лечением стандартными дозами преднизолона к 18 месяцу терапии суммарно у 56% пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получающих препарат Мабтера (14 случаев индуцированы терапией, 5 случаев усугублены на фоне лечения), были выявлены антитела к препарату. В клиническом исследовании по оценке эффективности и безопасности ритуксимаба по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) в лечении пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести к 52 неделе терапии суммарно у 31,7% пациентов, получающих препарат Мабтера, были выявлены антитела к препарату (19 случаев индуцированы терапией, 1 случай усугубления на фоне лечения). В клинических исследованиях у пациентов с пузырчаткой обыкновенной не было установлено прямого негативного влияния присутствия антител к препарату на безопасность и эффективность терапии. Фармакокинетика: неходжкинская лимфома у взрослых пациентов: по данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V1) составляют 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD 19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на С1л ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно (в/в) 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD 19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность С1л сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность. Средняя максимальная концентрация (Сmах) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии - 486 мкг/мл, а после восьмой - 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD 19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии. Фармакокинетический профиль препарата Мабтера (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии. Распространенная CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта/лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобная лимфома у пациентов детского возраста: в клиническом исследовании у пациентов детского возраста с распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой фармакокинетика была изучена в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет и старше. Фармакокинетика в двух возрастных группах (>/=3 до /=12 до /=6 месяцев до /=3 лет. Меньший исходный размер опухоли связан с более высокой экспозицией вследствие более низкого значения, зависимого от времени клиренса, однако уровни системной экспозиции, на которые влияют различные размеры опухоли, остаются в диапазоне экспозиции, которая была эффективна и имела приемлемый профиль безопасности. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после введения препарата Мабтера у пациентов детского возраста с распространенной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой. Ctrough (мкг/мл) (возрастная группа): 47,5 (0,01-179) (>/=6 мес до /=3 до /=12 до /=6 лет до

Препарат Мабтера должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Препарат Мабтера в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» не предназначен для подкожного введения. Премедикация и профилактические препараты: перед каждым применением препарата Мабтера всегда необходимо проводить премедикацию, включающую антипиретик и антигистаминный препарат (например, парацетамол и дифенгидрамин). В случае применения препарата Мабтера у взрослых патентов с хроническим лимфолейкозом и неходжкинской лимфомой не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. У пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой премедикация парацетамолом и антигистаминным препаратом (дифенгидрамин или его аналог) должна быть проведена за 30-60 минут до начала каждой в/в инфузии препарата Мабтера. Кроме того, пациенты также будут получать преднизолон в рамках 1 курса циклофосфамида, винкристина, преднизолона, доксорубицина, метотрексата (COPADM) во время первого в/в введения препарата Мабтера. В рамках 2 курса COPADM и последующих курсов препарата Мабтера, цитарабина, этопозида, преднизолон не вводится во время в/в введения препарата Мабтера. С целью снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли у пациентов с хроническим лимфолейкозом рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. С целью снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов у пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 х 10 9/л рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг непосредственно перед введением препарата Мабтера. Пациентам с ревматоидным артритом, пузырчаткой обыкновенной, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом следует проводить премедикацию метилпреднизолоном в дозе 100 мг в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Мабтера для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Взрослым пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется вводить метилпреднизолон в дозе 1000 мг/сут в течение 1-3 дней до первой инфузии препарата Мабтера (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в день проведения первой инфузии препарата Мабтера). Затем вводят преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут перорально (но не более 80 мг/сут с максимально быстрым снижением дозы согласно клинической необходимости) во время и после завершения 4 недельного индукционного курса терапии препаратом Мабтера. Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом или с пузырчаткой обыкновенной рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii) согласно локальным клиническим рекомендациям. У детей старше 2 лет с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом перед первой в/в инфузией препарата Мабтера следует провести терапию метилпреднизолоном в/в в дозе 30 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в течение 3 дней для терапии тяжелых симптомов васкулита. Перед первой инфузией препарата Мабтера пациент может получить до 3 дополнительных суточных доз (30 мг/кг) метилпреднизолона в/в. После окончания в/в введения метилпреднизолона пациенты должны получать пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут (но не более 60 мг/сут) с максимально быстрым снижением дозы последнего согласно клинической необходимости. До и после завершения терапии препаратом Мабтера у детей старше 2 лет с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii) в зависимости от ситуации. Стандартный режим дозирования: перед применением препарата Мабтера следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата («концентрат для приготовления раствора для инфузий» или «раствор для подкожного введения») и дозировка соответствуют назначенным пациенту. Неходжкинская лимфома: неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома у взрослых пациентов: комбинированная терапия: у ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой рекомендуемая доза препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией в рамках индукционной терапии составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела на цикл, продолжительность терапии до 8 циклов. Препарат Мабтера следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии при необходимости. Поддерживающая терапия: ранее нелеченные пациенты с фолликулярной лимфомой: для поддерживающей терапии у пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимально допустимого периода применения 2 года (всего 12 инфузий). Пациенты с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой: для поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или достижения максимально допустимого периода применения 2 года (всего 8 инфузий). Монотерапия: пациенты с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой: у взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентной к химиотерапии или находящейся в стадии второго либо последующего рецидива после химиотерапии, рекомендуемая доза препарата Мабтера в рамках индукционной монотерапии составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю, в течение 4 недель. При повторном лечении препаратом Мабтера в рамках монотерапии у пациентов, которые ответили на предшествующую монотерапию препаратом Мабтера по поводу рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомы, рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома v взрослых пациентов: препарат Мабтера следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в день 1 каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида по схеме CHOP, всего 8 циклов. Безопасность и эффективность препарата Мабтера, применяемого в комбинации с другими схемами химиотерапии при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме, не установлены. Коррекция дозы в ходе терапии: не рекомендуется снижать дозу препарата Мабтера. Если препарат Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических лекарственных средств проводят в соответствии со стандартными рекомендациями. Хронический лимфолейкоз: в комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе) рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в день 0 первого цикла, затем 500 мг/м2 площади поверхности тела в день 1 каждого последующего цикла, всего 6 циклов. Химиотерапию проводят после в/в введения препарата Мабтера. Ревматоидный артрит: курс лечения препаратом Мабтера состоит из двух в/в инфузий по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 1000 мг в виде в/в инфузии, вторая в/в инфузия 1000 мг проводится через 2 недели. Необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания, в ином случае повторное лечение необходимо отложить до возобновления активности заболевания. Согласно доступным данным, клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса терапии. Следует с осторожностью рассматривать продолжение лечения у пациентов без признаков терапевтического эффекта в пределах данного периода времени. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит: индукция ремиссии у взрослых пациентов: у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуемая доза препарата Мабтера в рамках терапии индукции ремиссии составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии). Поддерживающая терапия у взрослых пациентов: после индукции ремиссии препаратом Мабтера поддерживающую терапию взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом следует начинать не ранее, чем через 16 недель после предыдущего введения препарата Мабтера. После индукции ремиссии другими иммуносупрессантами в соответствии со стандартами лечения, поддерживающую терапию препаратом Мабтера следует начинать в течение 4 недельного периода после достижения ремиссии. Препарат Мабтера следует вводить в виде двух в/в инфузий по 500 мг с интервалом в 2 недели, с последующим введением в/в инфузии 500 мг каждые 6 месяцев. После достижения ремиссии (отсутствия клинических признаков и симптомов) пациенты должны получать препарат Мабтера на протяжении как минимум 24 месяцев. У пациентов с более высоким риском рецидива лечащий врач должен рассмотреть возможность более продолжительного периода проведения поддерживающей терапии препаратом Мабтера - до 5 лет. Пузырчатка обыкновенная: рекомендуемый режим дозирования препарата Мабтера для лечения пузырчатки обыкновенной составляет 1000 мг в виде в/в инфузии, затем через 2 недели проводят вторую в/в инфузию 1000 мг в комбинации с терапией глюкокортикостероидами с постепенным снижением дозы последних. Поддерживающая терапия: поддерживающую инфузию препарата Мабтера в дозе 500 мг в/в следует проводить на 12 и 18 месяц терапии, затем каждые 6 месяцев, основываясь на оценке клинической ситуации. Применение в случае рецидива: в случае рецидива пациенты могут получать 1000 мг препарата Мабтера в/в. Лечащему врачу следует рассмотреть необходимость возобновления терапии глюкокортикостероидами или увеличения их дозы на основании оценки клинической ситуации. Последующие инфузии препарата Мабтера следует начинать не ранее чем через 16 недель после предыдущего введения препарата. Особые группы пациентов: пациенты детского возраста: В-клеточная неходжкинская лимфома: у пациентов детского возраста >/=6 месяцев до 1,0 х 10 9/л, а тромбоцитов > 100 х 10 9/л. 2 курс поддерживающей терапии (М2): день 28, 1-го курса поддерживающей терапии (М1) препарат Мабтера не вводится - нет. План лечения пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой: лечение препаратом Мабтера и сопутствующая химиотерапия: группа В (план лечения): стадия III с высоким уровнем активности ЛДГ (> N х 2), стадия IV без вовлечения ЦНС (стадия заболевания) - после предварительной фазы, следуют 4 курса терапии: 2 курса индукционной терапии (COPADM) c HDMTX 3 мг/м 2 и 2-а курса консолидационной терапии (CYM) (особенности применения). Группа С: группа С1: BAL без вовлечения ЦНС, стадия IV и BAL с вовлечением ЦНС и без вовлечения СМЖ; Группа С3: BAL с вовлечением СМЖ, стадия IV с вовлечением СМЖ - после предварительной фазы следуют 6 курсов терапии: 2 курса индукционной терапии (COPADM) с HDMTX 8 мг/м2, 2 курса консолидационной терапии (CYVE) и 2 курса поддерживающей терапии (M1 и М2). Последующие курсы терапии следует проводить сразу же после восстановления показателей периферической крови, и как только это позволяет состояние пациента, за исключением курсов поддерживающей терапии, которые проводятся с 28-дневным интервалом. BAL – лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз); HDMTX – метотрексат в высоких дозах; ЛДГ – лактатдегидрогеназа; СМЖ – спинномозговая жидкость; ЦНС – центральная нервная система. Коррекция дозы препарата Мабтера, кроме как в соответствии с площадью поверхности тела, не требуется. Препарат Мабтера не следует применять у детей младше 6 месяцев с В-клеточной неходжкинской лимфомой. Данные по применению препарата Мабтера у пациентов младше 3 лет с В-клеточной неходжкинской лимфомой ограничены. Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера у детей (>/= 6 месяцев до /=2 до 65 лет) коррекции дозы не требуется. Способ применения: препарат Мабтера вводят только в/в капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя! Следует тщательно наблюдать за пациентами с целью выявления первых признаков синдрома высвобождения цитокинов. Следует немедленно прекратить инфузию препарата пациентам, у которых развились симптомы тяжелых реакций, особенно тяжелой одышки, бронхоспазма или гипоксии. У пациентов с неходжкинской лимфомой следует также оценивать наличие признаков синдрома лизиса опухоли, включая соответствующие лабораторные тесты, и легочной инфильтрации по данным рентгенографии органов грудной клетки. Не следует повторно начинать инфузию препарата до полного разрешения всех симптомов, нормализации лабораторных показателей и данных рентгенографии органов грудной клетки. При этом инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины от предыдущей скорости введения. Если аналогичные тяжелые нежелательные реакции (HP) возникают во второй раз, следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении лечения в индивидуальном порядке. Выраженность инфузионных реакций легкой или средней степени тяжести обычно уменьшается в ответ на снижение скорости инфузии. Скорость инфузии может быть увеличена по мере купирования симптомов. Первая инфузия: рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч; после первых 30 минут скорость можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Пациенты детского возраста с неходжкинской лимфомой: рекомендуемая начальная скорость инфузии 0,5 мг/кг/ч (максимально 50 мг/ч); скорость можно увеличивать на 0,5 мг/кг/ч каждые 30 мин при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии: все показания: последующие инфузии препарата Мабтера можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать скорость на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. Пациенты детского возраста с неходжкинской лимфомой: последующие инфузии препарата Мабтера можно начинать со скорости 1 мг/кг/ч (максимально 50 мг/ч) и увеличивать скорость на 1 мг/кг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. Пациенты с ревматоидным артритом: альтернативная схема увеличения скорости последующих инфузий: если у пациента ранее не наблюдалось развития серьезных инфузионных реакций при введении препарата Мабтера в дозе 1000 мг в рамках стандартной схемы введения препарата, возможно более быстрое проведение второй и последующих инфузий препарата Мабтера, разведенного до концентрации, аналогичной предыдущим инфузиям (4 мг/мл в 250 мл раствора). В течение первых 30 мин препарат вводят со скоростью 250 мг/ч, последующие 90 мин - со скоростью 600 мг/ч. В случае хорошей переносимости более быстрой инфузии данную схему можно использовать при последующих инфузиях. Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, а также при наличии в анамнезе серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов, в том числе препарата Мабтера. Правила приготовления и хранения раствора: подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Мабтера. Необходимое количество препарата набирают и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор. Приготовленный раствор не должен храниться более 24 часов при температуре 2-8 С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Опыт применения препарата Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза у взрослых пациентов: резюме профиля безопасности: общий профиль безопасности препарата Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера® в качестве монотерапии (в рамках индукционной терапии либо в рамках поддерживающего лечения после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией. Наиболее часто наблюдаемыми HP у пациентов, получавших препарат Мабтера, были инфузионные реакции, которые в большинстве случаев наблюдались при первой инфузии. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составила менее 1% после применения восьмой дозы препарата Мабтера. Инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) развились приблизительно у 30- 55% пациентов с неходжкинской лимфомой в ходе клинических исследований и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом во время клинических исследований. Наиболее часто сообщались/наблюдались следующие серьезные HP: инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Сообщалось о других серьезных нежелательных лекарственных реакциях, включая реактивацию вируса гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (PML). Данные по частоте возникновения HP, отмеченных при применении препарата Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией, обобщены ниже. Частоту возникновения HP определяют следующим образом: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100 - /=1/1000 - /=1/10000 - /=65 лет): частота и степень тяжести всех HP и HP 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (/=65 лет): частота HP со стороны крови и лимфатической системы 3 или 4 степеней тяжести была выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами (/=6 месяцев до /=6 месяцев до /=1/10); часто (>/=1/100 - /=1/1000 - /=1/10000 - /=5%, либо с более высокой частотой в группе сравнения. HP, отмеченные в клиническом исследовании 1 (ритуксимаб n=99) по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у >/=5% взрослых пациентов, которые наблюдались в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера, с более высокой частотой, чем в группе сравнения, либо в период пострегистрационного наблюдения. Инфекции и инвазии (нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA): инфекции мочевыводящих путей – 7% (частота); бронхит – 5%; опоясывающий герпес – 5%; назофарингит – 5%; серьезные вирусные инфекции – неизвестно. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения – 7%. Нарушения со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов: - 5%. Нарушения метаболизма и питания: гиперкалиемия – 5%. Психические расстройства: бессонница: 14%. Нарушения со стороны нервной системы: головокружение – 10%; тремор – 10%. Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления – 12%; приливы – 5%. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель – 12%; одышка – 11%; носовое кровотечение – 11%; заложенность носа – 6%. Желудочно-кишечные нарушения: диарея – 18%; диспепсия – 6%; запор – 5%. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне – 7%. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: мышечные спазмы – 18%; артралгия – 15%; боли в спине – 10%; мышечная слабость – 5%; костно-мышечная боль – 5%; боли в конечностях – 5%. Общие нарушения и реакции в месте введения: периферические отеки – 16%. Лабораторные и инструментальные данные: снижение уровня гемоглобина – 6%. Поддерживающая терапия у взрослых пациентов (клиническое исследование 2 по применению ритуксимаба при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов): в клиническом исследовании 2 тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита 57 взрослых пациентов получали лечение препаратом Мабтера для поддержания ремиссии. HP, отмеченные в клиническом исследовании 2 (ритуксимаб n=57) при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у >/=5% взрослых пациентов, которые наблюдались при терапии препаратом Мабтера, с более высокой частотой, чем в группе сравнения, либо в период пострегистрационного наблюдения. Инфекции и инвазии (нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA): бронхит – 14%; ринит – 5%; серьезные вирусные инфекции – неизвестно. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка – 9%. Желудочно-кишечные нарушения: диарея – 7%. Общие нарушения и реакции в месте введения: пирексия – 9%; гриппоподобное заболевание – 5%; периферические отеки – 5%. Травмы, интоксикации и осложнения процедур: инфузионные реакции – 12%. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата Мабтера при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. В целом у 4% пациентов в группе лечения препаратом Мабтера8 развивались HP, которые привели к отмене терапии. Большинство HP у пациентов в группе лечения препаратом Мабтера были легкой или средней степени тяжести. Нежелательных явлений с летальным исходом в группе лечения препаратом Мабтера не отмечалось. Наиболее часто сообщалось о таких HP, как инфузионные реакции и инфекции. Долгосрочное последующее наблюдение у взрослых пациентов (клиническое исследование 3 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов): в долгосрочном наблюдательном исследовании по безопасности 97 взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом получали лечение препаратом Мабтера (в среднем 8 инфузий [диапазон от 1 до 28 инфузий]) в период до 4 лет в соответствии со стандартной лечебной практикой и на усмотрение лечащего врача. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата Мабтера для лечения ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита, о новых HP не сообщалось. Пациенты детского возраста: 25 пациентов детского возраста с активной формой гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита принимали участие в открытом несравнительном исследовании. Общий период исследования представлен фазой 6-месячной индукции ремиссии с минимальным периодом последующего наблюдения в течение 18 месяцев и до 4,5 лет суммарно. В течение долгосрочного наблюдения препарат Мабтера применялся на усмотрение лечащего врача (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение препаратом Мабтера). Сопутствующее применение другой иммуносупрессивной терапии было разрешено. К нежелательным явлениям относили все HP, которые наблюдались при применении препарата Мабтера с частотой >/=10%. Они включали: инфекции (отмечены у 17 пациентов [68%] во время индукционной терапии, у 23 пациентов [92%] в течение всего периода наблюдения), инфузионные реакции (отмечены у 15 пациентов [60%] во время индукции ремиссии, у 17 пациентов [68%] в течение всего периода наблюдения) и тошнота (отмечена у 4 пациентов [ 16%] во время индукционной терапии, у 5 пациентов [20%] в течение всего периода наблюдения). Профиль безопасности препарата Мабтера при применении у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом соответствует по типу, характеру и степени тяжести хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении у взрослых пациентов с аутоиммунными заболеваниями по одобренным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. Описание отдельных нежелательных реакций: инфузионные реакции: инфузионными реакциями в клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом считались любые HP, возникающие в течение 24 ч после инфузии препарата Мастера, которые принимались исследователями как связанные с инфузией в рамках популяции для оценки безопасности. У 12% пациентов (12 из 99 пациентов, получивших терапию препаратом Мабтера) возникла как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Препарат Мабтера применялся в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, что могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений. В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 12% (7 из 57) пациентов, получавших препарат Мабтера, сообщалось о развитии как минимум одной инфузионной реакции. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции была наиболее высокой во время или сразу после первой инфузии (9%) и уменьшалась при последующих инфузиях (/=3 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера (однократное применение) и у 23% пациентов в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. В клиническом исследовании 2 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения любой степени тяжести возникала с частотой 0% в группе препарата Мабтера и 5% в группе сравнения, получавшей азатиоприн. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. Опыт применения препарата при пузырчатке обыкновенной: резюме профиля безопасности в клиническом исследовании 1 пузырчатки обыкновенной (исследование ML22196) и клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной (исследование WA29330): профиль безопасности препарата Мабтера в комбинации с кратковременной низкодозированной терапией глюкокортикостероидами для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной изучался в рандомизированном, контролируемом, многоцентровом, открытом исследовании 3 фазы, в котором принимали участие 38 пациентов с пузырчаткой обыкновенной, рандомизированных в группу лечения препаратом Мабтера (клиническое исследование 1 пузырчатки обыкновенной). Пациенты, рандомизированные в группу лечения препаратом Мабтера, получали препарат в дозе 1000 мг в/в в день 1 курса и повторно в дозе 1000 мг в день 15 курса. Поддерживающие дозы 500 мг препарата Мабтера вводились в/в на 12-й и 18-й месяцы. Пациенты могли получать препарат Мабтера в дозе 1000 мг в/в во время рецидива. В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной - рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной имитацией с активным препаратом сравнения изучалась эффективность и безопасность препарата Мабтера по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) при применении у пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести, требующей перорального введения глюкокортикостероидов. 67 пациентов с пузырчаткой обыкновенной получали лечение препаратом Мабтера, начиная с в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 1 курса и последующей в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 15 курса, введение повторяли на 24 и 26 неделях, вплоть до 52 недели. Профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с пузырчаткой обыкновенной соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям. Список нежелательных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2: ниже приведены HP, которые наблюдались при применении препарата Мабтера у пациентов с пузырчаткой обыкновенной в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 HP были определены как нежелательные явления, которые наблюдались с частотой >/=5% при применении препарата Мабтера у пациентов с пузырчаткой обыкновенной с абсолютной разницей >/=2% по сравнению с контрольной группой лечения преднизолоном вплоть до 24 месяцев. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 HP были определены как нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера с частотой >/= 5%, и считавшиеся связанными с лечением. HP, отмеченные в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 (до 24 месяцев терапии) и в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 (до 52 недели терапии), либо в период пострегистрационного наблюдения: Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий герпес, герпес полости рта, конъюктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна – серьезные вирусные инфекции. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто -папиллома кожи. Психические расстройства: очень часто – хроническое депрессивное расстройство; часто – большое депрессивное расстройство, раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение. Нарушения со стороны сердца: часто – тахикардия. Желудочно-кишечные нарушения: часто – боль в верхней части живота. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция; часто – зуд, крапивница, нарушение со стороны кожи. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – мышечно-скелетная боль, артралгия, боли в спине. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – утомляемость, астения, пирексия. Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто – инфузионные реакции. Описание отдельных нежелательных реакций: инфузионные реакции: в клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной об инфузионных реакциях сообщалось часто (58%). Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Соотношение пациентов, у которых проявились инфузионные реакции, было следующим: 29% (11 пациентов) после первой инфузии, 40% (15 пациентов) после второй инфузии, 13% (5 пациентов) после третьей инфузии и 10% (4 пациента) после четвертой инфузии. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, и частота возникновения инфузионных реакций снижалась с последующими инфузиями: 17,9%, 4,5%, 3% и 3% пациентов отмечали инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии, соответственно. У 11 из 15 пациентов, у которых наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 15 пациентов наблюдались инфузионные реакции >/=3 степени тяжести, которые привели к отмене терапии препаратом Мабтера. У 3 из 4 пациентов отмечались тяжелые (жизнеугрожающие) инфузионные реакции, которые развивались во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии, и купировались симптоматической терапией. Инфекции: в клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 14 (37%) пациентов в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о развитии инфекций, связанных с лечением, по сравнению с 15 (42%) пациентами в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера были простой герпес и опоясывающий герпес, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8%) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось в общем о 5 серьезных инфекциях [пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii), инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис], в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе у 1 пациента (3%) развилась серьезная инфекция - пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii). В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 42 пациентов (62,7%) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о развитии инфекций. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о серьезных инфекциях. При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получавших ритуксимаб. Отклонения со стороны лабораторных показателей: в клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной в группе лечения препаратом Мабтера после инфузии очень часто наблюдалось транзиторное снижение числа лимфоцитов, вызванное снижением популяции Т-лимфоцитов в периферической крови и транзиторное снижение уровня фосфора. Считается, что данные изменения были вызваны внутривенной премедикационной инфузией метилпреднизолона. В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной наблюдалось снижение концентрации IgG и IgM ниже нижней границы нормы, однако, риск увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов с длительными низкими концентрациями IgG и IgM не доказан.

В клинических исследованиях опыт применения препарата Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения в более высоких дозах, чем одобренные к применению, ограничен. Максимальная в/в доза 5000 мг (2250 мг/м2) назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В случае передозировки необходимо незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В- лимфоцитов следует рассмотреть необходимость регулярного проведения развернутого общего анализа крови.

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются. Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью пациентам, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций. У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6,1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими биологическими БПВП - 4,9 на 100 пациенто-лет. При введении препарата Мабтера могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Хранить при температуре 2-8 С в защищенном от света месте, в недоступном для детей месте.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера), номер серии и дозировку. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера. Терапия препаратом Мабтера должна назначаться онкологом, гематологом или ревматологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML): всем пациентам, которые получают лечение препаратом Мабтера при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите или пузырчатке обыкновенной, необходимо выдавать карточку-памятку во время каждой инфузии. Карточка-памятка содержит важную информацию по безопасности в отношении потенциального увеличения риска инфекций, включая PML. Сообщалось об очень редких летальных случаях PML после применения препарата Мабтера. Пациентов необходимо регулярно контролировать на предмет появления любых новых или ухудшающихся неврологических симптомов или признаков, которые могут указывать на PML. При подозрении на PML применение препарата Мабтера необходимо приостановить до тех пор, пока PML не будет исключена. Лечащий врач должен обследовать пациента с целью определения связи данных симптомов с неврологическими расстройствами и при ее наличии оценить возможность связи этих симптомов с PML. Необходима консультация невролога в зависимости от клинических показателей. При наличии сомнений следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), предпочтительно с использованием контрастного вещества, анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC и повторные неврологические обследования. Врач должен быть особо внимателен к симптомам PML, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или симптомы со стороны психики). Пациентам также следует рекомендовать сообщить своему партнеру или опекунам о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не подозревает. Если у пациента развивается PML, то терапию препаратом Мабтера стоит полностью прекратить. После восстановления иммунной системы у пациентов с иммунодефицитом и PML наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. Неизвестно, может ли раннее выявление PML и приостановка терапии препаратом Мабтера привести к аналогичной стабилизации или улучшению состояния. Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз: инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Тяжелые инфузионные реакции обычно развивались в пределах 30 мин -2ч после начала первой в/в инфузии препарата Мабтера. К характерным симптомам относятся явления со стороны легких, лихорадка, озноб, дрожь, понижение артериального давления, крапивница, ангионевротический отек и другие, а также в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Мабтера и медикаментозной терапии (в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и парацетамола/ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства пациентов с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Побочное действие со стороны легких: гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Пациентов с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких введение ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, пациентов следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики. Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СО20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли наблюдался после первой в/в инфузии препарата: Мабтера у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Пациенты из группы риска (пациенты с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли. Пациентам с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким пациентам следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл. Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы: в процессе введения требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства. Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Мабтера применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой. Инфекции: препарат Мабтера не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией. Гепатит В: при назначении комбинации препарата Мабтера с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с летальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию. Перед назначением препарата Мабтера всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и НВсАb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами. При применении препарата Мабтера у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались cлучаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Кожные реакции: зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем. Иммунизация: безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки - более чем 2-кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера (при сравнении с титром антител до лечения). Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит, пузырчатка обыкновенная: в отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения препарата Мабтера не установлены. Инфузионные реакции: развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. В большинстве случаев инфузионные реакции у пациентов с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе пострегистрационного периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с летальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и пирексия. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии препарата Мабтера переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, наиболее часто - во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, в/в введения 0,9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Мабтера следует временно приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом/микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной, соответствовали уже описанным при ревматоидном артрите в клинических исследованиях и пострегистрационном применении. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы: из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Инфекции: в связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат Мабтера не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мабтера у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию. Летальные случаи PML наблюдались очень редко после применения препарата Мабтера пациентами с ревматоидным артритом и аутоиммунными заболеваниями, в том числе с системной красной волчанкой и васкулитом. Гепатит В: при применении препарата Мастера у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В (в том числе с летальным исходом). Перед назначением препарата Мабтера всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и НВсАb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами. Кожные реакции: зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем. Иммунизация: безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. Перед применением препарата Мабтера лечащий врач должен изучить вакцинальный статус пациента. По возможности следует провести все необходимые вакцинации согласно действующим руководствам по иммунизации. Вакцинации следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения препарата Мабтера. Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) (34% против 80%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%). В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии. Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia, influenza, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера не изменялось. Антихимерные антитела: появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий. Редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии. Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат: препарат Мабтера не рекомендован для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории пациентов не подтверждено. Особые группы пациентов: применение у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом: в клиническом исследовании после применения препарата Мабтера у 25 пациентов детского возраста (6 детей в возрасте >/=2 лет до /=12 лет до /=6 месяцев до /=6 месяцев до /=6 месяцев до 25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: фертильность: доклинических исследований фертильности не проводилось. Контрацепция: в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Беременность: иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер. Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера женщинам во время беременности не изучался. У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. Грудное вскармливание: иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком; сообщалось также, что ритуксимаб в низких концентрациях выделяется с грудным молоком. Принимая во внимание, что клиническое значение полученных данных для младенцев неизвестно, препарат Мабтера не следует применять в период грудного вскармливания и в течение 12 месяцев после терапии препаратом Мабтера. Ограниченные данные о выделении ритуксимаба с грудным молоком свидетельствуют об очень низких концентрациях ритуксимаба в грудном молоке (относительная детская доза менее 0,4%). Несколько случаев последующего наблюдения за младенцами, которые находились на грудном вскармливании, описывают нормальный рост и развитие детей до 2 лет. Однако грудное вскармливание не рекомендуется в период терапии препаратом Мабтера и оптимально в течение 6 месяцев после завершения терапии, поскольку данные ограничены, и долгосрочные результаты воздействия на детей, находящихся на грудном вскармливании, остаются неизвестными.

2 года 6 месяцев