ИТУЛСИ капс. 100мг n21 купить в Москве

Повышенная чувствительность к палбоциклибу и другим компонентам препарата; - умеренное или тяжелое нарушение функции печени (общий билирубин > 1,5 х ВГН при любом уровне активности АСТ) (применение при данных состояниях не изучалось); - тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК)

Действующее вещество: Палбоциклиб 100 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 148, 733мг, лактозы моногидрат 74,367мг, карбоксиметилкрахмал натрия 21,600 мг, кремния диоксид коллоидный 8,100 мг, магния стеарат 7,200 мг.

Фармакодинамика. Палбоциклиб представляет собой принимаемый перорально, высоко селективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклин-зависимых киназ (СDК) 4 и 6. Циклин DI и киназы СDК4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя СDК4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из GI -фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую эффективность препарата против люминальных типов рака молочной железы, в частности, против ЕR-положительного (положительного по рецептору эстрогена) рака молочной железы. Анализ механизма действия выявил, что сочетание палбоциклиба и антиэстрогенных средств усиливает реактивацию белка ретинобластомы (Rb) посредством ингибирования фосфорилирования Rb, что приводит к подавлению передачи сигналов Е2F и задержке пролиферации. Увеличение задержки пролиферации линий ЕR-положительных клеток рака молочной железы, обработанных палбоциклибом и антиэстрогенными средствами, сопровождается усилением старения клеток, что приводит к длительной блокировке клеточного цикла после удаления препарата и увеличению размера клеток, связанному с фенотипом старения. Исследования in vitro на ксенотрансплантационных моделях из полученных от пациентов клеток ЕR-положительного рака молочной железы (НВСх-34) показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола дополнительно усиливает ингибирование фосфорилирования Rb, дальнейшую передачу сигналов и дозозависимый рост опухоли. Это подтверждает участие задержки пролиферации, связанной со старением клетки, в качестве одного из механизмов, обеспечивающих противоопухолевую эффективность комбинированного действия палбоциклиба и антагониста ЕR на моделях ЕR-положительного рака молочной железы. Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с летрозолом по сравнению с терапией летрозолом была оценена в международном мультицентровом двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном исследовании у женщин с положительным гормональным рецепторам (НR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (НЕR2-), которые не получали предшествующую системную терапию по поводу метастатического рака молочной железы. Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с фулвестратном по сравнению с терапией фулвестрантом в сочетании с плацебо была оценена в международном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин, независимо от их менопаузального статуса, с раком молочной железы, положительным по гормональным рецепторам (НR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (НЕR2-), болезнь которых прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии. Фармакокинетика. Фармакокинетика палбоциклиба была описана на пациентах с солидными опухолями, включая распространенный рак молочной железы, и на здоровых добровольцах. Всасывание. Среднее значение максимальной концентрации (Сmах) палбоциклиба в целом достигается через 4-8 часов (Тmах) после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46 %. В диапазоне доз от 25 мг до 225 мг значения площади под кривой «концентрация время» (АUС) и Сmах в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приемов препарата один раз в сутки. При повторных приемах один раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон: 1,5-4,2). Влияние приема пищи. При приеме натощак приблизительно в 13 % популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции. По сравнению с приемом палбоциклиба утром натощак, значения АUCinf и Сmах палбоциклиба повышались на 21 % и 38 % при приеме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 % и 27 % при приеме с пищей с низким содержанием жира и на 13 % и 24 %, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после приема палбоциклиба. Кроме того, прием пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей. Распределение. Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85 %, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (Vz/F) составляло 2583 л (25 %). Метаболизм. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приема внутрь разовой дозы 125 мг [14С]-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование служили минорными путями. Палбоциклиб был основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с препаратом. Основным циркулирующим метаболитом был конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5 % от введенной дозы в выделениях организма. Большинство материала было выведено как метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с препаратом, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8 % от введенной дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции 89 клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент СYРЗА и SUL2А1. Элиминация. У пациентов с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (СL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови равнялся 28,8 часа. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу [14С]-палбоциклиба, среднее количество от 91,6 % от суммарной введенной радиоактивно меченой дозы было выведено через 15 дней; основным путем элиминации было выведение через кишечник (74,1 % от дозы), и 17,5 % дозы выводилось через почки. Выведенный в неизменном виде палбоциклиб, составлял в кале и моче 2,3 % и 6,9 % введенной дозы соответственно. Возраст, пол и масса тела. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа половая принадлежность не оказывала влияния на экспозицию палбоциклиба, а также возраст и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию палбоциклиба. Применение у детей. Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте 18 лет и младше не исследовалась. Применение у пожилых пациентов. Не было отмечено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 х верхняя граница нормы (ВГН) при любом уровне активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)) не исследовали. Нарушение функции почек. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции почек легкой и умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не исследовали. Электрофизиология сердца. Влияние палбоциклиба на коррегированную величину интервала QТ было оценено используя согласованные во времени электрокардиограммы оценивающие изменения исходных данных и соответствующих фармакокинетических данных у 77 пациентов с раком молочной железы. Палбоциклиб не продлевал интервал QТ на любые клинически значимые величины в рекомендованной дозе в 125 мг в сутки (схема 3/1).

Препарат Итулси следует принимать внутрь вместе с пищей, приблизительно в одно и то же время каждый день. Капсулы следует проглатывать целиком (ие разжевывая, не разламывая и не открывая их перед проглатыванием). Нельзя проглатывать капсулы, если они разломаны, имеют трещины или их целостность нарушена иным образом. Рекомендуемая схема приема: 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом на 7 дней (схема 3/1) (таким образом, полный цикл составляет 28 дней). В сочетании с летрозолом в дозе 2,5 мг, один раз в сутки ежедневно на протяжении 28- дневного цикла В сочетании с фулвестрантом в дозе 500 мг, внутримышечно в 1, 15 и 29 день и далее 1 раз в месяц. Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения. При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для нее время. Перед началом и во время лечения препаратом Итулси в сочетании с фулвестрантом, женщины в пери- и пременопаузе должны пройти курс лечения агонистом рилизинг- фактора лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ) в соответствии с локальной клинической практикой. Модификации дозы: Модификация дозы препарата Итулси рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости. Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема препарата/переноса приема на более поздний срок и/или снижения дозы, либо полной отмены препарата. Рекомендуемые модификации дозы препарата Итулси в случае нежелательных явлений: Уровень дозирования: Рекомендуемая доза - 125 мг/сутки. Первое снижение дозы - 100 мг/сутки; Второе снижение дозы - 75 мг/сутки*. * Если требуется снижение дозы ниже 75 мг/сутки, следует отменить прием препарата. Модификация дозы препарата Итулси при развитии гематологической токсичности. Проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Итулси и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям. Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям. Степень тяжести по СТСАЕ: 1-я или 2-я степень - коррекции дозы препарата не требуется; 3-я степень: - 1 -ый день цикла: Следует приостановить прием препарата до восстановления степени тяжести 38,5 °С и/или инфекция - Необходимо отменить препарат Итулси до разрешения симптоматики до уровня 3-й степени (если они сохраняются несмотря на проведенное лечение) - Прекратить прием препарата до улучшения состояния до: 1 х ВГН или общий билирубин > 1,0 до 1,5 х ВГН при любом уровне активности АСТ) коррекция дозы не требуется. Применение препарата Итулси у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 х ВГН при любом уровне активности АСТ) не изучалось. Нарушение функции почек: Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК > 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Применение препарата Ибранса у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК

В рамках клинических исследований снижение дозы в связи с развитием нежелательных явлений любой степени тяжести проводилось у 15,2 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Полная отмена препарата, связанная с развитием нежелательных явлений, была отмечена у 3,3 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях: очень часто >1/10, часто > 1/100 и 1/1000 и 1%) серьезными нежелательными побочными эффектами у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, были инфекции (4,6 %) и фебрильная нейтропения (1,3%) Самыми частыми (>1%) серьезными нежелательными побочными эффектами у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом. были инфекции (4,1 %) и нейтропения (1,2%).

Антидот палбоциклиба неизвестен. Медицинская помощь при передозировке препаратом Итулси должна включать общую поддерживающую терапию.

Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом СYРЗА и ферментом сульфотрансферазой SULT2AI. In vitro палбоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента СYРЗА. Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови. Ингибиторы изофермента СYРЗА. Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 200 мг интраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению АUСinf и Сmах палбоциклиба приблизительно на 87 % и 34 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема мощных ингибиторов изофермента СYРЗА включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок. Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови. Индукторы изофермента СYРЗА. Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 600 мг рифампицина (мощный индуктор СUРЗА) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению АUСinf и Сmах палбоциклиба на 85 % и 70 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодействия, проведенного на здоровых добровольцах, показывают, что многократный прием 400 мг модафинила (умеренного ингибитора СYРЗА) одновременно с однократным приемом 125 мг палбоциклиба снижает АUСinf и Сmах палбоциклиба на 32 % и 11 % соответственно но сравнению с однократным приемом 125 мг палбоциклиба. Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами изофермента СНРЗА, включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты Зверобоя продырявленного. Одновременный прием умеренных индукторов СYРЗА (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 32 %. Умеренные ингибиторы СYРЗА (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять одновременно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется. Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока. Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола после приема пигци снижал Сmах палбоциклиба на 41 % и незначительно влиял на АUCinf (увеличивал на 13 %) по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Учитывая сниженный эффект антагонистов 112 рецепторов и местных антацидов на рН желудочного сока по сравнению с ИПП, не имеется клинически значимого эффекта ИПП, антагонистов Н2 рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба после приема пищи. Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал АUCinf и Сmах палбоциклиба на 62 % и 80 % соответственно по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Влияние препарата Итулси на другие лекарственные препараты. Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изоферменга СYРЗА, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев одновременный прием мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений АUСinf и Сmах мидазолама на 61 % и 37% соответственно по сравнению с приемом мидазолама в виде монотерапии. Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эргогамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), должна быть уменьшена, поскольку препарат Итулси может увеличить их содержание. Iп vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты СYР1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов СYР1А2, 2В6, 2С8 и ЗА4 при концентрациях, используемых в клинической практике. Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют. Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют. Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют. Тамоксифеп: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при одновременном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы. Исследования белков-переносчиков in vitro. Исследования in vitro свидетельствуют, что палбоциклиб обладает слабо выраженной способностью ингибировать активность белков-переносчиков лекарственных веществ - Р-гликопротеина (Р-gр, соматично), белка резистентности рака молочной железы (ВСRР, соматично), переносчика органических анионов (ОАТ)I, ОАТЗ, переносчика органических катионов (ОСТ)2, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР)IВI, ОАТРIВЗ и белка-переносчика солей желчных кислот (ВSЕР) при концентрациях, применяемых в клинической практике. In vitro палбоциклиб обладает способностью ингибировать ОСТI при концентрациях, применяемых в клинической практике так же как и способностью ингибировать Р-gр и ВСRР в желудочно-кишечном тракте в предполагаемой клинической дозе. Основываясь на данных полученных в исследованиях in vitro транспорт, опосредованный Р-gр и ВСRР маловероятно влияет на продолжительность абсорбции палбоциклиба при приеме внутрь в терапевтических дозах.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С.

Нейтропения. В клинических исследованиях препарата Итулси наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов. У пациентов принимающих палбоциклиб в комбинации с летрозолом (Рalomа-1, Рalomа -2) или фулвестрантом ( Рalomа -3) отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести и 4 степени тяжести в 56,1 % и 10,6 % соответственно. Медиана времени до первого случая нейтропении любой тяжести составила 15 дней (12-700 дней), а медиана продолжительности нейтропении 3-й степени тяжести составила 7 дней во всех трех рандомизированных клинических исследованиях. Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Итулси и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническимпоказаниям. Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям. Для пациентов, у которых развивается 3-я или 4-я степень, нейтропении, рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или перенос приема в начальном цикле терапии. Инфекции. Поскольку препарат обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям. Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших препарат Итулси с летрозолом или фулвестрант (54,8%) по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения (36,9%). У 4,4% и 0,7% пациентов, получающих палбоциклиб в любой из двух комбинаций, имели место инфекции 3-й или 4-ой степени тяжести соответственно, по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения (2,5 % и 0% соответственно). Следует проводить мониторинг состояния пациентов с целью выявления симптомов инфекции. При необходимости следует назначить соответствующую лекарственную терапию (см. раздел «Побочное действие»). Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки. Легочная эмболия. В клинических исследованиях были отмечены случаи легочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших препарат Итулси с летрозолом (5 %) по сравнению с пациентами, получающими летрозол в виде монотерапии. Необходимо проведение мониторинга пациентов с целью выявления симптомов легочной эмболии и, в случае необходимости, соответствующая лекарственная терапия. Репродуктивная функция. Клинические данные о воздействии палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин отсутствуют. Мужчинам перед началом лечения препаратом Итулси следует рассмотреть возможность консервации спермы. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по влиянию препарата Итулси на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приеме препарата Итулси испытывают утомляемость, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами. .

3 года