Инструкция по применению Тецентрик 60 мг/мл 20 мл 1шт. концентрат

СОСТАВ

Действующее вещество

• Атезолизумаб - 1200мг

Вспомогательные вещества

• L-гистидин - 62,0 мг
• Уксусная кислота ледяная - 16,5 мг
• Сахароза - 821,6 мг
• Полисорбат 20 - 8,0 мг
• Вода для инъекций до 20 мл

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и В7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов и продукции цитокинов.

PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Атезолизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1.

Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2.

Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.

Иммуногенность

При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы:

• МР/МУР (местнораспространенный/метастатический уротелиальный рак): положительные результаты анализа на антитела к атезолизумабу отмечались у 43,9% пациентов
• МР/МНРЛ (местнораспространенный/метастатический немелкоклеточный рак легкого): частота образования антитерапевтических антител (АТА) составляла 30,4%

Наличие АТА не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность препарата Тецентрик®.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность: канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Мутагенность: мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Влияние на фертильность: исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. В рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено влияние препарата на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу 50 мг/кг. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.

Тератогенность: исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду. Ожидается, что применение препарата Тецентрик® будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности и подвергать плод риску.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Общие данные

Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении доз 0,01 мг/кг - 20 мг/кг каждые 3 недели, включая фиксированную дозу 1200 мг у различных пациентов.

• Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг
• Равновесное состояние достигалось через 6-9 недель (2-3 цикла терапии) при многократном введении
• Средний коэффициент накопления: AUC - 1,91, Cmax - 1,46, Cmin - 2,75

Факторы, не влияющие на системную экспозицию

• Возраст 21-89 лет
• Масса тела
• Пол
• Наличие антитерапевтических антител (АТА)
• Уровень альбумина
• Опухолевая нагрузка
• Нарушение функции почек
• Нарушение функции печени легкой степени тяжести
• Уровень экспрессии PD-L1
• Статус по шкале ECOG
• Регион или этническая принадлежность пациента

Всасывание

Препарат Тецентрик вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики:

• Объем распределения в центральной камере (V1) составляет 3,28 л
• Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) - 6,91 л у среднестатистического пациента

Метаболизм

Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

• Клиренс атезолизумаба составляет 0,200 л/день
• Среднестатистический период полувыведения (t1/2) - 27 дней

Особые группы пациентов

Дети: исследований фармакокинетики атезолизумаба у детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста: у пациентов в возрасте от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий у пациентов младше 65 лет, в возрасте 65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек:

• Легкая степень (рСКФ 60-89 мл/мин/1,73 м²) - клинически значимых различий нет
• Средняя степень (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²) - клинически значимых различий нет
• Тяжелая степень (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м²) - данные ограничены

Пациенты с нарушением функции печени:

• Легкая степень - клинически значимых различий нет
• Средняя и тяжелая степени - данные отсутствуют

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых

Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак:

• После предшествующей химиотерапии
• При невозможности лечения цисплатином

Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Гиперчувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе
• Беременность и период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались)

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Общие рекомендации

ВАЖНО:

• Замена препарата на другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом
• Препарат должен вводиться медицинским персоналом
• Предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях
• Вводится только в виде в/в инфузии (НЕ струйно или болюсно!)
• Одновременно вводить другие препараты через одну инфузионную систему нельзя

Режим введения

• Первая доза: вводить в течение 60 минут
• Последующие дозы: при хорошей переносимости можно вводить в течение 30 минут

Рекомендуемые дозы

Для монотерапии или комбинированной терапии:

• 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, ИЛИ
• 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, ИЛИ
• 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели

Монотерапия препаратом Тецентрик®

Препарат применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Важно: для пациентов с уротелиальным раком при невозможности лечения цисплатином и пациентов с немелкоклеточным раком легкого без EGFR или ALK мутации в первой линии терапии следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.

Комбинированная терапия

Уротелиальный рак + гемцитабин и цисплатин/карбоплатин (первая линия)

• Тецентрик®: согласно схеме выше
• Гемцитабин: дни 1 и 8
• Цисплатин или карбоплатин: день 1 каждого 21-дневного цикла

Неплоскоклеточный НМРЛ + бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин (первая линия)

Начальная доза:

• Тецентрик®: согласно схеме выше
• Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин: каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов

Поддерживающая доза:

• Тецентрик®: согласно схеме выше (без химиотерапии)
• Бевацизумаб: каждые 3 недели

Неплоскоклеточный НМРЛ + наб-паклитаксел и карбоплатин (первая линия)

Начальная доза:

• Тецентрик®: согласно схеме выше
• Наб-паклитаксел и карбоплатин: каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов
  • День 1 каждого 21-дневного цикла
  • Наб-паклитаксел дополнительно в дни 8 и 15

Поддерживающая доза:

• Тецентрик®: согласно схеме выше (без химиотерапии)

Мелкоклеточный рак легкого + карбоплатин и этопозид (первая линия)

Начальная доза:

• Тецентрик®: согласно схеме выше
• Карбоплатин и этопозид: каждые 3 недели на протяжении 4 циклов
  • Карбоплатин и этопозид: день 1 каждого цикла
  • Этопозид дополнительно: дни 2 и 3 цикла

Поддерживающая доза:

• Тецентрик®: согласно схеме выше (без химиотерапии)

Тройной негативный рак молочной железы + наб-паклитаксел (первая линия, экспрессия PD-L1 ≥1%)

• Тецентрик®: согласно схеме выше
• Наб-паклитаксел: 100 мг/м² в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла

Важно: требуется валидированный тест на экспрессию PD-L1 перед назначением.

Гепатоцеллюлярная карцинома + бевацизумаб

• Тецентрик®: согласно схеме выше
• Бевацизумаб: 15 мг/кг каждые 3 недели в виде в/в инфузии

Меланома с BRAFV600 мутацией + Котеллик® и Зелбораф®

• Тецентрик®: согласно схеме выше
• Перед началом терапии Тецентрик® пациенты должны завершить 28-дневный курс терапии Котеллик® и Зелбораф®
• Важно: требуется валидированный тест на наличие BRAFV600 мутации

Пропуск в плановом введении

При пропуске планового введения препарата необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений должен быть скорректирован с целью поддержания соответствующего интервала между введениями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется.

Коррекция режима дозирования проводится при иммуноопосредованных нежелательных реакциях согласно специальной таблице рекомендаций.

Коррекция режима дозирования при иммуноопосредованных нежелательных реакциях

При нежелательных реакциях 2-3 степени тяжести:

1. Следует начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона перорально или его эквивалента)
2. Терапия препаратом Тецентрик® может быть возобновлена после:
   • Купирования или снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени в течение 12 недель
   • Снижения дозы ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут перорально
3. Терапия может быть возобновлена, если симптомы контролируются и состояние пациента остается стабильным

При иных иммуноопосредованных нежелательных реакциях 2-й или 3-й степеней тяжести:

• Терапию препаратом Тецентрик® необходимо приостановить
• Начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента)
• При купировании или снижении тяжести реакции до ≤1-й степени необходимо постепенно снижать дозу ГКС согласно клиническим показаниям

При нежелательных реакциях 4-й степени тяжести:

• Терапию препаратом Тецентрик® необходимо ПОЛНОСТЬЮ ПРЕКРАТИТЬ
• Также при невозможности снизить дозу ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут в течение 12 недель

Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального Института Рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПО ДОЗИРОВАНИЮ

Дети и подростки

• Препарат Тецентрик® НЕ ОДОБРЕН к применению у пациентов в возрасте <18 лет
• Эффективность и безопасность применения у данной популяции пациентов не установлены
• В ходе исследования клиническая польза препарата не была продемонстрирована

Пациенты пожилого возраста

• Коррекции дозы препарата Тецентрик® у пациентов в возрасте ≥65 лет НЕ ТРЕБУЕТСЯ

Пациенты с нарушением функции почек

• Легкая и средняя степень тяжести: коррекции дозы НЕ требуется
• Тяжелая степень тяжести: применение препарата НЕ ИЗУЧАЛОСЬ

Пациенты с нарушением функции печени

• Легкая и средняя степень тяжести: коррекции дозы НЕ требуется
• Тяжелая степень тяжести: применение препарата НЕ ИЗУЧАЛОСЬ

ПРАВИЛА ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ХРАНЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Общие требования

• Подготовка препарата к введению должна проводиться в АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ
• Препарат НЕ содержит консервантов
• Каждый флакон предназначен только для ОДНОКРАТНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
• СМЕШИВАТЬ препарат Тецентрик® с другими препаратами НЕЛЬЗЯ
• Следует утилизировать любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе

Приготовление раствора 1680 мг

1. Отобрать 28 мл препарата Тецентрик® из двух флаконов
2. Развести препарат в инфузионном пакете (ПВХ, ПЭ, полиолефин или ПП), содержащем 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций
   • После разведения: 1 мл содержит около 6 мг атезолизумаба (1680 мг/278 мл)
   • Разбавлять только 0,9% стерильным раствором хлорида натрия!
3. Перемешать: инфузионный пакет осторожно перевернуть, избегая пенообразования
4. Проверить: раствор визуально на наличие частиц и изменение цвета
   • При обнаружении частиц или изменения цвета раствор использовать НЕЛЬЗЯ

Приготовление раствора 1200 мг

1. Отобрать 20 мл препарата Тецентрик® из флакона
2. Развести в 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида
   • После разведения: 1 мл содержит около 4,4 мг атезолизумаба (1200 мг/270 мл)
3. Перемешать и проверить (аналогично выше)

Приготовление раствора 840 мг

1. Отобрать 14 мл препарата Тецентрик® из флакона
2. Развести в 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида
   • После разведения: 1 мл содержит около 3,18 мг атезолизумаба (840 мг/264 мл)
3. Перемешать и проверить (аналогично выше)

Условия хранения приготовленного раствора

• Оптимально: использовать сразу после приготовления
• В исключительных случаях:
  • При температуре 2-8°C: не более 24 часов
  • При комнатной температуре (≤30°С): не более 8 часов
• Время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя

СОВМЕСТИМОСТЬ

Препарат Тецентрик® совместим с:

Инфузионные пакеты:

• Поливинилхлорид (ПВХ)
• Полиэтилен (ПЭ)
• Полиолефин
• Полипропилен (ПП)

Мембраны инфузионных фильтров:

• Полиэфирсульфон
• Полисульфон

Инфузионные системы и приспособления:

• ПВХ
• ПЭ
• Полибутадиен
• Полиэфируретан

ПРИМЕНЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Нарушения функции печени средней или тяжелой степени

• Концентрация билирубина >1,5-3,0 х ВГН (средняя степень)
• Концентрация билирубина >3,0 х ВГН (тяжелая степень)
• Эффективность и безопасность применения препарата НЕ ИЗУЧАЛИСЬ

Аутоиммунные заболевания

• Эффективность и безопасность применения препарата НЕ ИЗУЧАЛИСЬ

Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести

• Применение требует особой осторожности

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Беременность

⚠️ КАТЕГОРИЧЕСКИЙ ЗАПРЕТ НА ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

• Применение препарата Тецентрик® может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия
• Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может приводить к:
  • Повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода
  • Гибели плода
• Необходимо проинформировать беременную женщину о наличии риска для плода
• Клинические исследования у беременных женщин НЕ проводились

Контрацепция

Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны:

• Использовать эффективные методы контрацепции
• Принимать активные меры для предотвращения беременности:
  • В период лечения препаратом Тецентрик®
  • В течение минимум 5 месяцев после последней инфузии препарата

Период грудного вскармливания

• Неизвестно, выводится ли атезолизумаб с грудным молоком
• Влияние препарата на образование грудного молока НЕ исследовались
• Присутствие препарата Тецентрик® в грудном молоке НЕ исследовались
• Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребенка неизвестна:
  • СЛЕДУЕТ ПРЕКРАТИТЬ либо грудное вскармливание, либо применение препарата Тецентрик®