Кстанди 40мг 112 шт. капсулы: инструкция по применению

Краткое описание

Кстанди 40мг 112 шт. капсулы - противоопухолевое средство, антиандроген для лечения рака предстательной железы. Препарат содержит энзалутамид - мощный ингибитор андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов.

Действующее вещество: энзалутамид 40,0 мг
Показания: кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы
Способ введения: внутрь, независимо от приема пищи
Доза: 160 мг (4 капсулы) 1 раз в день

Содержание

• Состав и форма выпуска
• Механизм действия
• Фармакокинетика
• Показания к применению
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Побочные эффекты
• Особые указания
• Лекарственные взаимодействия
• Применение при беременности
• Условия хранения

Состав и форма выпуска

Состав капсулы

Действующее вещество:

• Энзалутамид (MDV3100) - 40,0 мг

Вспомогательные вещества:

• Каприлокапроил макроголглицериды - 905,81 мг
• Бутилгидроксианизол - 0,095 мг
• Бутилгидрокситолуол - 0,095 мг
• Гелевая масса - 444,3 мг (желатин 260,6 мг, вода очищенная 191,7 мг, раствор сорбитола и сорбитана 90,3 мг, глицерин 90,3 мг, титана диоксид 3,10 мг)
• Черные чернила - незначительное количество

Описание лекарственной формы

Непрозрачная, продолговатая мягкая желатиновая капсула от белого до почти белого цвета с маркировкой "ENZ" черными чернилами на одной стороне. Содержимое капсулы - маслянистая жидкость светло-жёлтого цвета.

Упаковка

• По 28 капсул в блистере из ПВХ/ПХТФЭ/алюминиевой фольги
• По 1 блистеру в картонный футляр
• По 4 картонных футляра (112 капсул) вместе с инструкцией в картонной пачке

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, антиандроген

Механизм действия

Принцип действия энзалутамида

Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни.

Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов:

Множественное воздействие на андрогенные рецепторы

1. Конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами
2. Угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов
3. Ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам

Противоопухолевые эффекты

• Подавляет рост клеток опухоли предстательной железы in vitro
• Может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли
• Отсутствует активность агониста андрогенных рецепторов (по данным доклинических исследований)

Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК, что эффективно блокируется энзалутамидом.

Фармакокинетика

Особенности препарата

Энзалутамид плохо растворим в воде. В препарате Кстанди растворимость энзалутамида увеличена благодаря использованию каприлокапроил макроголглицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроил макроголглицеридах.

Основные фармакокинетические параметры

Период полувыведения: средний период полувыведения (Т1/2) энзалутамида у пациентов составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 дней)

Достижение равновесной концентрации: примерно через месяц

Накопление: при ежедневном пероральном введении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раз быстрее разовой дозы

Суточные колебания: незначительные (соотношение от пика до минимума 1,25)

Всасывание

• Максимальная концентрация в плазме (Сmax): наблюдается через 1-2 часа после приема
• Всасывание при пероральном приеме: оценивается не менее чем на уровне 84,2%
• Влияние пищи: не оказывает значимого влияния на степень абсорбции
• Транспортеры: энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина или BCRP

Стабильный уровень концентраций:

• Энзалутамид: 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации 23%)
• Активный метаболит: 12,7 мкг/мл (коэффициент вариации 30%)

Распределение

• Средний объем распределения: 110 л (CV 29%) после однократного приема
• Особенности распределения: объем больше общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях
• Проникновение через ГЭБ: исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер

Связывание с белками плазмы:

• Энзалутамид: 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином
• Активный метаболит: связывается с белками плазмы на 95%
• Замещения связывания с другими препаратами (варфарин, ибупрофен, салициловая кислота) не отмечалось

Метаболизм

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита:

• N-десметил энзалутамид (активный) - циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид
• Производное соединение карбоновой кислоты (неактивный)

Ферменты метаболизма:

• CYP2C8 - играет важную роль в метаболизме энзалутамида и формировании активного метаболита
• CYP3A4/5 - в меньшей степени участвуют в метаболизме
• Карбоксилэстераза 1 - метаболизирует N-десметил энзалутамид до метаболита карбоновой кислоты

Индукция ферментов: в условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19.

Выведение

Средний кажущийся клиренс: от 0,520 до 0,564 л/час

Пути выведения (при приеме меченного ¹⁴С-энзалутамида к 77 дню):

• Общее выведение: приблизительно 84,6% радиоактивной дозы
• Почками: 71,0% (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита)
• Через кишечник: 13,6% (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде)

Линейность

• В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозы не наблюдается
• Значения стабильного уровня Cmin у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более одного года продолжительной терапии

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность:

• Легкая и умеренная недостаточность (КК >30 мл/мин): коррекция дозы не требуется
• Тяжелая недостаточность (КК <30 мл/мин): не изучалась, рекомендуется осторожность
• Диализ: маловероятно значительное выведение при гемодиализе или перитонеальном диализе

Печеночная недостаточность:

• Влияние на экспозицию: нарушение функции печени не оказывало выраженного влияния на суммарную экспозицию энзалутамида или его активного метаболита
• Период полувыведения: увеличен в два раза у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10,4 дня против 4,7 дня у здоровых)

Возраст: не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Расовая принадлежность: по данным исследований в Японии и Китае не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между популяциями.

Показания к применению

Кстанди показан для лечения:

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Применяется у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы независимо от наличия метастазов.

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы

Применяется у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы в комбинации с андрогендепривационной терапией.

Важные условия применения:

• Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию
• Лечение проводится под наблюдением врача-онколога
• Препарат показан для терапии взрослых мужчин

Противопоказания

Абсолютные противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу (энзалутамиду) или к любому из вспомогательных веществ препарата
• Противопоказан у женщин и детей

Применение с осторожностью

Неврологические состояния:

• У пациентов с риском развития судорог
• У пациентов с синдромом задней обратимой энцефалопатии (рекомендуется прекратить прием при подтвержденном диагнозе)

Нарушения функции органов:

• Тяжелая почечная недостаточность
• Тяжелая печеночная недостаточность
• Наследственная непереносимость фруктозы

Сердечно-сосудистые заболевания: Следует проявлять осторожность у пациентов с:

• Инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев
• Нестабильной стенокардией в течение последних 3 месяцев
• Сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале NYHA с фракцией выброса левого желудочка менее 55%
• Брадикардией
• Неконтролируемой артериальной гипертензией
• Риском удлинения интервала QT

Лекарственные взаимодействия:

• При одновременном применении с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров
• При одновременном применении с химиотерапией на основе доцетаксела
• Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изофермента CYP2C8

Способ применения и дозы

Рекомендуемая дозировка

Суточная доза: 160 мг (четыре капсулы по 40 мг) 1 раз в день

Способ применения

Правила приема:

• Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой
• Не разжевывать, не растворять и не вскрывать
• Можно принимать независимо от приема пищи
• Применять примерно в одно и то же время суток

Пропуск дозы

Если пациент пропустил прием в обычное время:

• Предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени

Если пациент пропустил прием в течение целого дня:

• Лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

При развитии токсичности 3 степени и выше или опасных нежелательных реакций:

1. Отменить препарат на одну неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже
2. Возобновить прием в той же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг), если это оправдано

Особые указания по дозированию

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP2C8:

• По возможности следует избегать одновременного применения
• Если необходимо совместное применение: снизить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в день
• При прекращении применения ингибитора: повысить дозу энзалутамида до первоначального уровня

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста:

• Коррекции дозы не требуется

Пациенты с нарушением функции печени:

• Легкая, умеренная или тяжелая степень (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью): коррекции дозы не требуется
• У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечено увеличение периода полувыведения

Пациенты с нарушением функции почек:

• Легкая или умеренная степень: коррекции дозы не требуется
• Тяжелая почечная недостаточность и терминальная стадия: препарат должен применяться с осторожностью

Дети:

• Применение у детей не актуально, поскольку препарат показан для терапии взрослых мужчин

Сопутствующая терапия

Медикаментозная кастрация:

• Должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию
• Используются аналоги ЛГРГ

Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции

Очень часто встречающиеся:

• Астения/усталость
• "Приливы"
• Артериальная гипертензия
• Падения

Другие важные нежелательные реакции:

• Переломы
• Когнитивные расстройства
• Нейтропения

Серьезные побочные эффекты

Судороги:

• Наблюдались у 0,4% пациентов, получавших энзалутамид
• У 0,1% пациентов в группе плацебо
• У 0,3% пациентов, получавших бикалутамид
• Включая редкие случаи судорог с осложнениями, приводящими к смертельному исходу

Синдром обратимой задней энцефалопатии:

• Зарегистрированы редкие случаи у пациентов, получавших энзалутамид

Побочные эффекты по системам органов

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:

• Нечасто: лейкопения, нейтропения
• Неизвестно: тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы:

• Неизвестно: отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки

Психические расстройства:

• Часто: тревожность
• Нечасто: галлюцинации

Нарушения со стороны нервной системы:

• Часто: головная боль, ухудшение памяти, амнезия, нарушение внимания, дисгевзия, синдром беспокойных ног
• Нечасто: когнитивные расстройства, судороги
• Неизвестно: синдром задней обратимой энцефалопатии

Нарушения со стороны сердца:

• Часто: ишемическая болезнь сердца
• Неизвестно: удлинение интервала QT

Нарушения со стороны сосудов:

• Очень часто: "приливы", артериальная гипертензия

Нарушения со стороны ЖКТ:

• Неизвестно: тошнота, рвота, диарея

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• Часто: сухость кожи, кожный зуд
• Неизвестно: сыпь, тяжелые кожные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)

Нарушения со стороны костно-мышечной системы:

• Часто: переломы
• Неизвестно: миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в спине

Нарушения со стороны репродуктивной системы:

• Часто: гинекомастия

Общие расстройства:

• Часто: астения, утомляемость

Травмы и отравления:

• Часто: падения

Особенности развития побочных эффектов

Судороги - механизм развития:

• Доза является важным предиктором риска развития судорог
• Механизм может быть связан с тем, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов
• Из контролируемых исследований исключались пациенты с судорогами в анамнезе

Ишемическая болезнь сердца:

• В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях возникла у 3,7% пациентов, получавших энзалутамид плюс АДТ
• Против 1,5% пациентов, получавших плацебо плюс АДТ

Особые указания

Риск развития судорог

Важно: применение энзалутамида было связано с явлениями судорог. Решение о продолжении терапии у пациентов с судорогами должно рассматриваться индивидуально в каждом конкретном случае.

Факторы риска:

• Доза препарата является важным предиктором риска
• Пациенты с предрасполагающими факторами требуют особого внимания

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Характеристика: редкое обратимое неврологическое заболевание

Симптомы могут включать:

• Судороги
• Головная боль
• Спутанность сознания
• Слепота и другие зрительные расстройства
• Неврологические расстройства
• Сопровождается или не сопровождается гипертензией

Диагностика: должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ

Тактика: рекомендуется прекратить прием препарата Кстанди при подтвержденном диагнозе

Лекарственные взаимодействия

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств.

Необходимые действия:

• При начале лечения энзалутамидом провести анализ сопутствующих лекарственных средств
• Избегать одновременного применения с чувствительными субстратами ферментов или транспортеров
• Особая осторожность с препаратами, терапевтическое воздействие которых имеет большое значение

Особые рекомендации:

• Избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами
• При совместном применении с антикоагулянтами, метаболизируемыми CYP2C9, требуется дополнительный контроль МНО

Сердечно-сосудистые риски

Недавно перенесенные заболевания: В исследования III фазы не включались пациенты с:

• Инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев
• Нестабильной стенокардией в течение последних 3 месяцев
• Сердечной недостаточностью класса III или IV по NYHA
• ФВЛЖ менее 45%
• Брадикардией
• Неконтролируемой артериальной гипертензией

Удлинение интервала QT:

• Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT
• Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед назначением
• Особая осторожность у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT

Применение с химиотерапией

• Безопасность и эффективность одновременного применения с цитотоксической химиотерапией не установлена
• Одновременное назначение энзалутамида не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела
• Увеличение частоты нейтропении, вызванной доцетакселом, нельзя исключать

Контрацепция

Для мужчин, получающих лечение:

• При сексуальном контакте с беременной женщиной: использование презерватива во время и в течение 3 месяцев после лечения
• При сексуальном контакте с женщиной детородного возраста: презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения

Меры предосторожности при обращении

Для всех, кроме пациента и лиц, ухаживающих за ним:

• Следует избегать контакта с препаратом энзалутамид
• Энзалутамид может оказывать отрицательное воздействие на развивающийся плод

Для беременных женщин или женщин детородного возраста:

• Не следует контактировать с поврежденными или вскрытыми капсулами без средств личной защиты (перчатки и т.п.)

Влияние на способность управлять транспортом

Потенциальные нарушения: Некоторые нежелательные явления могут нарушать способность к управлению транспортными средствами:

• Судороги
• Амнезия
• Утомляемость
• Нарушения памяти
• Когнитивные расстройства
• Нарушения внимания

Вспомогательные вещества

Кстанди содержит сорбитол (Е420). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Реакции гиперчувствительности

При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции:

• Отек лица, языка, губ, глотки
• Сыпь

При появлении указанных симптомов:

• Прекратить применение препарата
• Обратиться за медицинской помощью

Лекарственные взаимодействия

Влияние других препаратов на энзалутамид

Ингибиторы CYP2C8: Фермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и формировании его активного метаболита.

Сильные ингибиторы CYP2C8 (например, гемфиброзил):

• AUC энзалутамида увеличилась на 326%
• Сmax энзалутамида уменьшилась на 18%
• Рекомендация: избегать совместного приема или применять с осторожностью
• При необходимости совместного применения: снизить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в день

Ингибиторы CYP3A4: Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол):

• AUC энзалутамида увеличилась на 41%
• Сmax не изменилась
• Коррекция дозы не требуется

Индукторы CYP2C8 и CYP3A4: Умеренные/сильные индукторы (например, рифампицин):

• AUC энзалутамида и активного метаболита снижалась на 37%
• Сmax оставалась неизмененной
• Коррекции дозы не требуется

Влияние энзалутамида на другие препараты

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров.

Индукция ферментов

Ферменты, образование которых может быть индуцировано:

• CYP3A в печени и кишечнике
• CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19
• Уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGT1A1)

Транспортеры:

• Р-гликопротеин
• Белок множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2)
• Белок резистентности рака молочной железы (BCRP)
• Органический анион-транспортирующий полипептид 1В1 (ОАТР1В1)

Клинически значимые взаимодействия

Доказанные взаимодействия in vivo:

• Мидазолам (субстрат CYP3A4): снижение AUC на 86%
• S-варфарин (субстрат CYP2C9): снижение AUC на 56%
• Омепразол (субстрат CYP2C19): снижение AUC на 70%
• Доцетаксел: AUC снизилась на 12%, Сmax на 4% (клинически незначимо)

Группы препаратов, требующих осторожности

Анальгетики: фентанил, трамадол Антибиотики: кларитромицин, доксициклин Противоопухолевые агенты: кабазитаксел Антиэпилептики: карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота Нейролептики: галоперидол Антикоагулянты: аценокумарол, варфарин, клопидогрел Бета-блокаторы: бисопролол, пропранолол Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил Сердечные гликозиды: дигоксин Кортикостероиды: дексаметазон, преднизолон Антивирусные препараты: индинавир, ритонавир Снотворные средства: диазепам, мидазолам, золпидем Иммуносупрессанты: такролимус Ингибиторы протонной помпы: омепразол Статины: аторвастатин, симвастатин (метаболизируемые CYP3A4) Тиреоидные средства: левотироксин

Временные характеристики взаимодействий

Развитие индукции:

• Все индукционные возможности проявляются примерно через 1 месяц после начала лечения
• Некоторые эффекты могут стать заметными раньше

После прекращения лечения:

• Влияние на ферменты может сохраняться в течение одного месяца и более
• Может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих препаратов

Особые группы препаратов

Субстраты CYP2C8 и CYP1A2:

• Пиоглитазон: AUC увеличилась на 20%, Сmax снизилась на 18%
• Кофеин: AUC и Сmax снизились на 11% и 4% соответственно
• Коррекция дозы не требуется

Препараты, удлиняющие интервал QT: Тщательная оценка совместного применения с:

• Антиаритмическими препаратами класса IA (хинидин, дизопирамид)
• Антиаритмическими препаратами класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)
• Метадоном, моксифлоксацином, нейролептиками

Субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном: Применять с осторожностью: колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин

Применение при беременности и лактации

Противопоказания

Препарат противопоказан:

• У женщин
• У детей

Влияние на репродуктивную функцию

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.

Энзалутамид может оказывать отрицательное воздействие на развивающийся плод на основании его механизма действия и эмбриофетальной токсичности, наблюдаемой у мышей.

Контрацепция для мужчин

Нет данных о присутствии энзалутамида или его метаболитов в сперме.

При сексуальном контакте с беременной женщиной:

• Требуется использование презерватива
• Во время лечения энзалутамидом
• В течение 3 месяцев после лечения

При сексуальном контакте с женщиной детородного возраста:

• Необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции
• Во время лечения
• В течение 3 месяцев после лечения

Меры предосторожности для женщин

Беременным женщинам или женщинам детородного возраста:

• Не следует контактировать с поврежденными или вскрытыми капсулами энзалутамида без средств личной защиты (перчатки и т.п.)

Всем, кроме пациента и лиц, ухаживающих за ним:

• Следует избегать контакта с препаратом энзалутамид

Условия хранения и срок годности

Условия хранения

Температурный режим: при комнатной температуре

Доступ: хранить в недоступном для детей и женщин детородного возраста месте

Условия отпуска

Рецептурный статус: по рецепту

Передозировка

Антидотов энзалутамида не существует.

При передозировке:

• Лечение энзалутамидом следует прекратить
• Принять общие меры с учетом периода полувыведения 5,8 суток
• У пациентов может быть повышенный риск развития судорог

Важно: учитывать длительный период полувыведения препарата при оценке рисков и планировании терапии.

Информация основана на официальной инструкции производителя. Данная информация носит ознакомительный характер и не заменяет консультацию врача-специалиста.