Кадсила, 160 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: инструкция по применению

Краткое описание

Кадсила, 160 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий - препарат трастузумаб эмтанзин для лечения HER2-положительного рака молочной железы. Представляет собой конъюгат моноклонального антитела трастузумаб с цитотоксическим компонентом DM1. Применяется для метастатического и раннего рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

Действующее вещество: трастузумаб эмтанзин
Показания: HER2-положительный рак молочной железы
Способ введения: внутривенные инфузии каждые 3 недели
Доза: 3,6 мг/кг массы тела

Содержание

• Состав и форма выпуска
• Механизм действия
• Фармакокинетика
• Показания к применению
• Противопоказания
• Способ применения и дозы
• Побочные эффекты
• Особые указания
• Лекарственные взаимодействия
• Применение при беременности
• Условия хранения

Состав и форма выпуска

Действующее вещество

• Трастузумаб эмтанзин - 160 мг в 1 флаконе

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.

Вспомогательные вещества

• Сахароза - 514 мг
• Янтарная кислота - 10,1 мг
• Натрия гидроксид - 3,9 мг
• Полисорбат 20 - 1,7 мг

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы, уплотненной в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.

Упаковка: флаконы бесцветного стекла (1) в картонных пачках с защитной голографической наклейкой для контроля первого вскрытия.

Механизм действия

Структура препарата

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат:

• Гуманизированное моноклональное антитело (IgG1) к рецептору HER2 (трастузумаб)
• Ингибитор полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина)
• Стабильный тиоэфирный линкер MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат)

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3,5.

Принцип действия

Селективное воздействие на HER2-положительные клетки:

1. Связывание с рецептором: трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором HER2
2. Интернализация: после связывания с HER2 попадает внутрь клетки
3. Высвобождение цитотоксина: подвергается протеолитической деградации в лизосомах
4. Цитотоксический эффект: высвобождение DM1-содержащих катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1)

Двойной механизм действия

Компонент трастузумаб:

• Связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2
• Связывается с рецепторами Fcγ и белком комплемента C1q
• Предотвращает "слущивание" внеклеточного домена HER2
• Ингибирует передачу сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K)
• Активирует антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC)

Компонент DM1:

• Связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию
• Вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M
• Приводит к апоптозу клеток
• Активность в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка

Стабильный линкер МСС:

• Ограничивает системное высвобождение DM1
• Способствует направленной доставке внутрь клеток
• Обеспечивает очень низкое содержание свободного DM1 в плазме крови

Иммуногенность

• В клинических исследованиях у 5,1% пациентов обнаруживались антитела к препарату Кадсила
• При метастатическом раке молочной железы: положительные результаты у 5,2% пациентов (у 13 из них антитела были нейтрализующими)
• При адъювантной терапии раннего рака: положительные результаты у 3,7% пациентов (у 5 из них антитела были нейтрализующими)
• Низкая частота образования антител не позволяет сделать вывод об их влиянии на фармакокинетику, безопасность и эффективность

Фармакокинетика

Всасывание

Путь введения: только внутривенно. Другие пути введения не изучались.

Максимальная концентрация при дозе 3,6 мг/кг каждые три недели:

• Метастатический рак молочной железы: 83,4 (±16,5) мкг/мл в цикле 1
• Ранний рак молочной железы: 72,6 (±24,3) мкг/мл в цикле 1

Распределение

• Фармакокинетика: линейный характер при дозах 2,4-4,8 мг/кг каждые 3 недели
• Объем распределения в центральной камере: 3,13 л (приблизительно равен объему плазмы)
• Кумуляция: не наблюдается при многократном введении каждые 3 недели

Метаболизм

Метаболизм DM1 (по данным исследований in vitro):

• Главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4
• В меньшей степени изоферментом CYP3A5
• DM1 не ингибирует основные изоферменты семейства цитохрома CYP450
• DM1 является субстратом гликопротеина Р

Катаболиты в плазме человека:

• Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в низких концентрациях

Выведение

Основные параметры:

• Клиренс: 0,68 л/сут у пациентов с метастатическим раком молочной железы
• Период полувыведения: приблизительно 4 дня
• Повышенный клиренс: отмечен у пациентов, получавших дозы ≤1,2 мг/кг

Факторы, влияющие на клиренс (статистически значимо):

• Масса тела
• Концентрация альбумина в сыворотке
• Сумма наибольших диаметров очагов опухоли по RECIST
• Исходная концентрация внеклеточного домена (ECD) HER2
• Исходная концентрация трастузумаба
• Исходная активность АСТ

Пути выведения катаболитов:

• Основной путь: с желчью
• Минимальный: с мочой

Особые группы пациентов

Влияние расы и пола:

• Раса не влияет на фармакокинетику
• Влияние пола отдельно не изучалось

Возраст:

• Не оказывает влияния на фармакокинетику
• Отсутствуют значительные различия у пациентов <65 лет, 65-75 лет и >75 лет

Почечная недостаточность:

• Клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику
• Легкая (КК 60-89 мл/мин) и средняя (КК 30-59 мл/мин): фармакокинетические параметры схожи с нормальной функцией почек
• Тяжелая недостаточность (КК <30 мл/мин): данные ограничены

Печеночная недостаточность: Печень - основной орган выведения DM1 и его катаболитов.

• Плазменные концентрации DM1: низкие и сопоставимые у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени

Системная экспозиция трастузумаба эмтанзина:

• Легкое нарушение (класс А по Чайлд-Пью): на 38% ниже в 1-м цикле
• Умеренное нарушение (класс В по Чайлд-Пью): на 67% ниже в 1-м цикле
• 3-й цикл: экспозиция находилась в пределах значений у пациентов с нормальной функцией печени

Тяжелое нарушение печени (класс C по Чайлд-Пью): специальные исследования не проводились.

Показания к применению

Метастатический HER2-положительный рак молочной железы

Критерии назначения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение трастузумабом и таксаном (последовательно или в комбинации)
• Получившие предшествующее лечение метастатического заболевания ИЛИ
• Прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии

Адъювантная терапия раннего HER2-положительного рака молочной железы

Критерии назначения:

• Пациенты с инвазивной остаточной опухолью после неоадъювантной терапии
• Предшествующая неоадъювантная терапия таксаном и трастузумабом

Обязательные требования перед назначением

Тестирование на HER2:

• Обязательный критерий: 3+ балла по иммуногистохимическому анализу (IHC) И/ИЛИ степень амплификации ≥2,0 по гибридизации in situ (ISH)
• Используемые методы тестирования должны быть валидированы

Документирование:

• В медицинской документации указывать торговое наименование (Кадсила®) и номер серии
• Замена на другой биологический препарат должна быть согласована с лечащим врачом

Противопоказания

Абсолютные противопоказания

Аллергические реакции:

• Повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и другим компонентам препарата
• Инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии

Нарушения функции органов:

• Почечная недостаточность тяжелой степени, включая терминальную стадию (КК <30 мл/мин)
• Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью)
• Повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН
• Узловая регенеративная гиперплазия печени

Сердечно-сосудистая система:

• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
• Застойная сердечная недостаточность в анамнезе
• Одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией
• Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев перед началом лечения

Гематологические нарушения:

• Количество тромбоцитов <100 000/мм³ перед началом лечения
• Периферическая невропатия ≥3 степени тяжести перед началом лечения

Легочные нарушения:

• Диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит

Возрастные ограничения:

• Беременность
• Период лактации (грудного вскармливания)
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

Применение с осторожностью

• Нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести
• Значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения
• Дисфункция левого желудочка
• Одновременное проведение антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной терапии

Способ применения и дозы

Общие требования

Квалификация персонала:

• Препарат должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом
• Терапия должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний
• Введение проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи

Условия введения:

• Амбулаторно-поликлинические условия
• Стационарные условия

Стандартная дозировка

Рекомендуемая доза: 3,6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной капельной инфузии.

Режим введения

Первая инфузия:

• Продолжительность: 90 минут внутривенной капельной инфузии
• Наблюдение во время инфузии и в течение 90 минут после окончания
• Контроль: лихорадка, озноб, другие инфузионные реакции
• Осмотр места введения на предмет подкожных инфильтратов

Последующие инфузии:

• При хорошей переносимости предыдущей: 30 минут
• Наблюдение: минимум 30 минут после окончания инфузии

Управление инфузионными реакциями

При инфузионных реакциях:

• Уменьшить скорость инфузии или временно прекратить введение
• При угрожающих жизни реакциях: полностью прекратить терапию

При реакциях гиперчувствительности/анафилаксии:

• Незамедлительно начать соответствующие мероприятия
• Использовать необходимые препараты и оборудование для неотложной помощи

Длительность терапии

Ранний рак молочной железы:

• Продолжать в течение 14 циклов или до рецидива заболевания или непереносимой токсичности

Метастатический рак молочной железы:

• Продолжать до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности

Пропуск планового введения

• Ввести препарат как можно раньше в рекомендуемой дозе
• Скорость инфузии может быть той же, при которой предыдущая инфузия хорошо переносилась
• Не ждать следующего запланированного цикла
• Скорректировать график для поддержания 3-недельного интервала

Коррекция дозы

Возможные меры при нежелательных реакциях:

• Снижение дозы
• Временный перерыв в лечении
• Полное прекращение терапии

Важно: если дозу пришлось снизить, при последующих введениях увеличивать ее нельзя.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность:

• Легкая (КК 60-89 мл/мин) и средняя (КК 30-59 мл/мин): коррекции начальной дозы не требуется
• Тяжелая (КК <30 мл/мин): противопоказано

Печеночная недостаточность:

• Легкая и умеренная: применение с осторожностью
• Тяжелая (класс С по Чайлд-Пью): противопоказано

Пожилые пациенты:

• ≥65 лет: коррекции начальной дозы не требуется
• ≥75 лет: эффективность и безопасность не установлены из-за недостаточного количества данных

Дети и подростки:

• До 18 лет: противопоказано

Побочные эффекты

Серьезные осложнения, требующие немедленного вмешательства

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ):

• Симптомы: одышка, кашель, повышенная утомляемость, инфильтраты в легких
• Возможные исходы: острый респираторный дистресс-синдром, летальный исход
• Действия: полное прекращение терапии при диагностике ИБЛ/пневмонита

Гепатотоксичность:

• Проявления: бессимптомное повышение активности аминотрансфераз 1-4 степени
• Серьезные нарушения: узловая регенеративная гиперплазия печени, фатальное лекарственно-индуцированное поражение печени
• Контроль: оценка функции печени перед началом и перед каждым введением

Дисфункция левого желудочка:

• Риск: развитие дисфункции левого желудочка
• Проявления: ФВЛЖ <40%, возможная симптоматическая застойная сердечная недостаточность
• Мониторинг: стандартное кардиологическое обследование каждые 3 месяца

Инфузионные реакции

Симптомы:

• "Приливы", озноб, повышение температуры тела
• Одышка, артериальная гипотензия
• Хрипы, бронхоспазм, тахикардия

Характеристика:

• В основном нетяжелые
• Симптомы разрешаются в течение нескольких часов или 1 дня после окончания инфузии
• Наиболее выражены во время первой инфузии

Гематологические нарушения

Тромбоцитопения:

• Частые случаи снижения количества тромбоцитов
• Наиболее частая причина прекращения терапии
• Требует контроля перед каждым введением
• При развитии 3+ степени тяжести (<50 000/мм³): прерывание терапии

Кровотечения

Локализация: различная, включая ЦНС, дыхательную систему, ЖКТ

• Отдельные случаи с летальным исходом
• Факторы риска: одновременная терапия антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами, тромбоцитопения
• У некоторых пациентов дополнительные факторы риска отсутствовали

Нейротоксичность

Периферическая невропатия:

• Большинство случаев 1 степени тяжести
• Преимущественно периферическая сенсорная невропатия
• При развитии 3-4 степени: прерывание лечения до разрешения симптомов

Реакции гиперчувствительности

• Клинические проявления могут быть схожими с инфузионными реакциями
• Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях
• При истинной реакции гиперчувствительности: полная отмена терапии

Особые указания

Обязательные требования перед назначением

Тестирование на HER2:

• Препарат назначается только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2 (ИГХ) или амплификации гена HER2 (FISH или SISH)

Квалификация врача:

• Терапия должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний
• Врач с опытом применения химиотерапевтических препаратов должен быть доступен в процессе терапии

Мониторинг безопасности

Контроль функции печени:

• Перед началом терапии и перед каждым введением
• Повышенный риск гепатотоксичности 3-5 степени у пациентов с исходно увеличенной активностью АЛТ
• Полное прекращение при повышении аминотрансфераз >3×ВГН и общего билирубина >2×ВГН

Кардиологическое обследование:

• Перед назначением и на протяжении терапии каждые 3 месяца
• Включает эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию
• При дисфункции левого желудочка: отложить введение или полностью отменить терапию

Контроль тромбоцитов:

• Перед каждым введением
• Тщательное наблюдение за пациентами с количеством тромбоцитов <100 000/мм³
• Особое внимание пациентам, получающим антикоагулянты

Факторы риска кардиологических осложнений

По данным клинических исследований трастузумаба в адъювантной терапии:

• Возраст >50 лет
• Низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%)
• Низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом
• Предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов
• Предшествующая терапия антрациклинами
• Высокий ИМТ (>25 кг/м²)

Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ)

Характеристика:

• Редкое заболевание печени
• Доброкачественная трансформация паренхимы с образованием множественных мелких регенераторных узлов
• Может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза

Диагностика:

• Должна быть подтверждена гистологическим анализом
• Проводится у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными КТ печени при нормальной активности аминотрансфераз

Тактика: полное прекращение терапии при диагностике УРГ

Повышенные риски

Легочные осложнения:

• Пациенты с одышкой в покое, вызванной прогрессированием заболевания или сопутствующей патологией
• Пациенты, получающие сопутствующую лучевую терапию легких

Пациенты с низкой ФВЛЖ:

• В наблюдательном исследовании у ~22% пациентов с ФВЛЖ 40-49% регистрировались случаи снижения ФВЛЖ >10% и/или застойная сердечная недостаточность
• Решение о применении должно быть принято после всесторонней оценки соотношения пользы и риска
• Требуется тщательное мониторирование функции сердца

Ограничения по изучению

Неустановленная эффективность и безопасность:

• Пациенты с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии
• Хроническая сердечная недостаточность в анамнезе
• Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до начала лечения
• Пациенты с ECOG PS ≥2
• Пациенты ≥75 лет

Лекарственные взаимодействия

Метаболизм через CYP3A4

Важное взаимодействие: DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина) главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4.

Мощные ингибиторы CYP3A4

Препараты, которых следует избегать:

• Кетоконазол, итраконазол
• Кларитромицин
• Атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир
• Нефазодон
• Телитромицин, вориконазол

Риск: возможное увеличение экспозиции и токсических проявлений DM1

Рекомендации по применению

Предпочтительная тактика:

• Рассмотреть альтернативный препарат с минимальным или отсутствующим ингибирующим влиянием на CYP3A4

При необходимости применения мощного ингибитора CYP3A4:

Вариант 1 (предпочтительный):

• Отложить терапию Кадсилой до выведения ингибитора из кровотока
• Ждать приблизительно три T1/2 препарата-ингибитора

Вариант 2 (если нельзя отложить):

• Тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций
• Проводить одновременное применение с особой осторожностью

Другие взаимодействия

Осторожность при одновременном применении:

• Антикоагулянты (варфарин, гепарин, включая низкомолекулярные гепарины)
• Антитромбоцитарные средства
• Требуется дополнительный мониторинг из-за риска кровотечений

Характеристика DM1:

• Не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450
• Является субстратом гликопротеина Р

Отдельные исследования взаимодействия: не проводились

Применение при беременности и лактации

Контрацепция (обязательные требования)

Кто должен использовать эффективные методы контрацепции:

• Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом
• Пациенты мужского пола
• Женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих Кадсилу

Длительность контрацепции:

• В период лечения препаратом Кадсила
• В течение 7 месяцев после введения последней дозы

Беременность

Статус: противопоказано применение во время беременности

При наступлении беременности:

• Пациентка должна немедленно обратиться к врачу
• Необходимо предупредить женщину о возможности негативного воздействия на плод

При решении продолжить терапию:

• Пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врачей

Доклинические данные:

• Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба
• Потенциальное тератогенное и эмбриотоксическое действие DM1
• Доклинические исследования свидетельствуют о риске нарушений фертильности

Лактация

Статус: противопоказано применение в период грудного вскармливания

Рекомендации:

• Неизвестно, выделяется ли трастузумаб эмтанзин с грудным молоком
• Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения
• Прекращение грудного вскармливания как минимум в течение 7 месяцев после окончания терапии

Условия хранения и срок годности

Условия хранения

• Температура: 2-8°C
• Доступ: в недоступном для детей месте
• Срок годности: 3 года
• Важно: не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

Правила утилизации

Утилизация препарата:

• Попадание в окружающую среду должно быть сведено к минимуму
• Не утилизировать с помощью сточных вод или бытовых отходов
• Придерживаться локальной практики по утилизации

Утилизация расходных материалов:

• Иглы и шприцы нельзя использовать повторно
• Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер
• Уничтожение в соответствии с локальными требованиями

Условия отпуска

Препарат отпускается по рецепту.

Информация основана на официальной инструкции производителя. Данная информация носит ознакомительный характер и не заменяет консультацию врача-специалиста.