ИМФИНЗИ конц. д/р-ра д/инф. (фл.) 50мг/мл - 10мл n1 Астразенека

Состав, форма выпуска и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий - 1 мл, 50 мг.

• Действующее вещество: дурвалумаб 50 мг;
• Вспомогательные вещества: L-гистидин 2 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат 2,7 мг, α,α-трегалозы дигидрат 104 мг, полисорбат 80 0,2 мг, вода для инъекций приблизительно 900 мг.

По 10,0 мл (500 мг / 10,0 мл) в стеклянные флаконы (тип I), закрытые резиновой пробкой из хлорбутила, обжатой сверху алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой ("флип-офф"). По 1 флакону с инструкцией по применению препарата в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Описание лекарственной формы

От прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антитела моноклональные.

Фармакокинетика

Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 1902 пациентов, при этом дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, а препарат вводили один раз в две, три или четыре недели. Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих ≥3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.

На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные 1878 пациентов, получавших препарат в дозах ≥10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое объема распределения в равновесном состоянии (Vss) составляло 5,64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss), равному 8,16 мл/час на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, период полувыведения составлял приблизительно 18 дней.

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров дурвалумаба при его применении в монотерапии и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами выявлено не было.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст (19-96 лет), масса тела (34-149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин), нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин), нарушение функции печени легкой степени (билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН или концентрация билирубина > ВГН до 1,5 х ВГН при любой активности ACT) и общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба.

Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) или нарушения функции печени средней степени тяжести (концентрация билирубина > 1,5 х ВГН до 3 х ВГН и любая активность ACT) и нарушения функции печени тяжелой степени (концентрация билирубина > 3 х ВГН и любая активность ACT) на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥ 65 лет) не требуется.

Из 476 пациентов с местнораспространенным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в исследовании PACIFIC (первичная популяция для оценки эффективности), получавших препарат Имфинзи®, 215 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В целом, между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось различий в профилях безопасности.

Из 265 пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), получавших препарат Имфинзи® в комбинации с химиотерапией, 101 пациент (38%) был в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было установлено клинических значимых различий показателей безопасности и эффективности у пациентов старше 65 лет и пациентов более молодого возраста.

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия дурвалумаба с химиотерапевтическими препаратами были оценены в ходе исследования CASPIAN у пациентов с МРЛ, при этом клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакодинамика

Механизм действия

Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов.

Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgGlK), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.

Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации Т-лимфоцитов и к уменьшению размеров опухолей.

Показания к применению

• Нерезектабельный местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.
• Первая линия терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином.

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к дурвалумабу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Детский возраст до 18 лет.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

С осторожностью:

Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Беременность и лактация

Женщины с сохраненной детородной функцией

Женщины с сохраненной детородной функцией должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и. как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность

Данные о применении дурвалумаба у беременных женщин отсутствуют. С учетом механизма действия, дурвалумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности. На модели аллогенной беременности у мышей было показано, что нарушение передачи сигнала через PD-L1 приводит к увеличению частоты потери плода. В исследованиях у животных не было выявлено репродуктивной токсичности. Человеческий иммуноглобулин IgG1 проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных было показано, что дурвалумаб также проникает через плацентарный барьер. Применение дурвалумаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому дурвалумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надежной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Грудное вскармливание

Нет информации, касающейся экскреции дурвалумаба в грудное молоко. По результатам токсикологических исследований в молоке яванских макак на 28 день после родов был выявлен дурвалумаб в низких концентрациях. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорожденного. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии дурвалумабом с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дурвалумабом для женщины.

Фертильность

Данные о возможном влиянии дурвалумаба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Побочные действия

Краткая характеристика профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Имфинзи® в монотерапии был изучен на основании объединенных данных 3006 пациентов с различными типами опухолей, принимавших участие в 9 исследованиях. Наиболее частыми нежелательными реакциями были кашель (21,5%), диарея (16,3%) и сыпь (16,0%).

Табличный перечень нежелательных реакций

В Таблице 2 приведена частота нежелательных реакций в популяции для оценки безопасности монотерапии препаратом Имфинзи®. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты.
Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции, получавших препарат Имфинзи® в монотерапии

¹ Включает летальный исход.

² Включает повышение активности АЛТ, ACT. печеночных ферментов и трансаминаз.

³ Включает гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит, гепатотоксичность и иммуноопосредовзнный гепатит.

⁴ Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, боль в боковых отделах живота.

⁵ Включает колит, энтерит, энтероколит и проктит.

⁶ Включает панкреатит и острый панкреатит.

⁷ Включает аутоиммунный гипотиреоиз и гипотиреоз.

⁸ Включает гипертиреоз и Базедову болезнь.

⁹ Включает аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит и подострый тиреоидит.

¹⁰ Включает аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрит, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит.

¹¹ Включает эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему и сыпь.

¹² Включает генерализованный зуд и зуд.

¹³ Включает пемфигоид, буллезный дерматит и пемфигус. Частота в завершенных и продолжающихся исследованиях соответствует категории «нечасто».

¹⁴ Включает периферический отек и периферическую пастозность.

¹⁵ Включает ларингит, назофарингит. паратонзиллярный абсиесе, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, грахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей.

¹⁶ Включает инфекцию легких; пневмоцистную пневмонию; пневмонию; кандидозную пневмонию; пневмонию, вызванную легиснеллой; аденовирусную пневмонию; бактериальную пневмонию; цитомегаловирусную пневмонию; пневмонию, вызванную гемофильной палочкой; пневмококковую пневмонию и стрептококковую пневмонию.

¹⁷ Включает гингивит, инфекцию полости рта. периодонтит, пульпит, абсцесс зуба и дентальную инфекцию.

¹⁸ Полимиозит с летальным исходом был отмечен у пациента, получавшего препарат Имфинзи® в продолжающемся клиническом исследовании, спонсируемом компанией АстраЗенека, не включенном в пул данных по безопасности: соответствует категории «редко» для нежелательных реакций любой степени тяжести и той же категории для степеней тяжести 3-5.

¹⁹ Частота в исследованиях, спонсируемых компанией АстраЗенека, не включенных в пул данных по безопасности, соответствует категории «редко». Нежелательных явлений > 2 степени тяжести отмечено не было.

²⁰ Частота в исследованиях, спонсируемых компанией АстраЗенека, не включенных в пул данных по безопасности, соответствует категории «редко» и включает 2 случая энцефалита, один из которых соответствовал степени тяжести 5 (с летальным исходом), а второй - степени тяжести 2.

²¹ Включает реакции, связанные с введением препарата, и крапивницу с датой начала в день инфузии или на следующий день.

В Таблице 3 приведена информация о частоте отклонений лабораторных показателей в исследованиях монотерапии препаратом Имфинзи®.

Таблица 3. Частота отклонений лабораторных показателей от исходного значения у пациентов, получавших препарат Имфинзи® в монотерапии

Профиль безопасности препарата Имфинзи® в комбинации с химиотерапевтическими препаратами был оценен у 265 пациентов в исследовании CASPIAN; он соответствует профилю безопасности препарата Имфинзи® при монотерапии и известному профилю безопасности химиотерапевтических препаратов.

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении препарата Имфинзи® в моиотерапки иммуноопосредованный пневмонит был отмечен у 92 (3,1%) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 25 (0,8%) пациентов, 4 степени тяжести у 2 (< 0,1%) пациентов и 5 степени тяжести у 6 (0,2%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 55 дней (диапазон 2-785 дней). 69 из 92 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 2 пациента также получали инфликсимаб. и 1 пациент-циклоспорин.

Терапия препаратом Имфинзи® была отменена у 38 пациентов. Реакция разрешилась у 53 пациентов.

Иммуноопосредованный пневмонит чаше отмечался у пациентов в исследовании PACIFIC, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (9,9%), по сравнению с другими пациентами в объединенной базе данных по безопасности (1,8%).

В исследовании PACIFIC у пациентов с местнораспространенным нерезектабельным НМРЛ, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (n=475 в группе препарата Имфинзи®, n=234 в группе плацебо), иммуноопосредованный пневмонит развился у 47 пациентов (9,9%) в группе препарата Имфинзи® и у 14 (6,0%) пациентов в группе плацебо, включая нежелательные реакции 3 степени тяжести у 9 (1,9%) пациентов в группе препарата Имфинзи® по сравнению с 6 (2,6%) пациентами в группе плацебо, и реакции 5 степени тяжести у 4 (0,8%) пациентов в группе препарата Имфинзи® по сравнению с 3 (1,3%) пациентами в группе плацебо. Медиана времени до начала нежелательной реакции в группе препарата Имфинзи® составила 46 дней (диапазон 2-342 дней) и 57 дней в группе плацебо (диапазон 26-253 дней). В группе препарата Имфинзи® 30 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 2 пациента также получали инфликсимаб. В группе плацебо 12 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 1 пациент также получал циклофосфамид и такролимус. Реакция разрешилась у 29 пациентов в группе Имфинзи® и у 6 пациентов в группе плацебо.

Иммуноопосредованный гепатит

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии иммуноопосредованный гепатит был отмечен у 67 (2,2%) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 35 (1,2%) пациентов, 4 степени тяжести у 6 (0,2%) пациентов и 5 степени тяжести у 4 (0,1%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 36 дней (диапазон 3-333 дней). 44 из 67 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). 3 пациента также получали микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи® была прекращена у 9 пациентов. Реакция разрешилась у 29 пациентов.

Иммуноопосредованный колит

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии иммуноопосредованные колит или диарея были отмечены у 58 (1,9%) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 9 (0,3%) пациентов и 4 степени тяжести у 2 (< 0,1%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 70 дней (диапазон 1-394 дней). 38 из 58 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). 1 пациент также получал инфликсимаб, еще 1 пациент - микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи® была прекращена у 9 пациентов. Реакция разрешилась у 43 пациентов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Иммуноопосредованный гипотиреоз

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии иммуноопосредованный гипотиреоз был отмечен у 245 (8,2%) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 4 (0,1%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 1-562 дней). 240 из 245 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 6 пациентов - терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки) по поведу иммуноопосредованного гипотиреоза с последующим назначением гормонозаместительной терапии. Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи® из-за гипотиреоза не было. Иммуноопосредованному гипотиреозу предшествовал иммуноопосредованный гипертиреоз у 20 пациентов и иммуноопосредованный тиреоидит у 3 пациентов.

Иммуноопосредованный гипертиреоз

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии иммуноопосредованный гипертиреоз был отмечен у 50 (1,7%) пациентов. Реакций 3 и 4 степени тяжести отмечено не было. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 43 дня (диапазон 1-253 дней). 46 из 50 пациентов получали специфическую терапию (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы), 11 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, и 4 из 11 пациентов - терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи®была прекращена из-за иммуноопосредованного гипертиреоза у 1 пациента. Реакция разрешилась у 39 пациентов.

Иммуноопосредованный тиреоидит

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии иммуноопосредованный гиреоидит был отмечен у 12 (0,4%) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 2 (< 0,1%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 49 дней (диапазон 14-106 дней). 10 из 12 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 1 пациент получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи® была прекращена из-за иммуноопосредованного тиреоидита у 1 пациента.

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников была отмечена у 14 (0,5%) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 3 (< 0,1%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 146 дней (диапазон 20-547 дней). Все 14 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, при этом 4 из 14 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи® из-за недостаточности функции надпочечников не было. Реакция разрешилась у 3 пациентов.

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа 3 степени тяжести развился у 1 (< 0,1%) пациента. Время до начала нежелательной реакции составило 43 дня. Этому пациенту потребовалась длительная терапия препаратами инсулина, и терапия препаратом Имфинзи® была прекращена из-за иммуноопосредованного сахарного диабета.

Иммуноопосредованнный гипофизит/гипопитуитаризм

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм был отмечен у 2 (< 0,1%) пациентов (нежелательная реакция 3 степени тяжести). Время до начала нежелательной реакции составило 44 дня и 50 дней. Оба пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи® была прекращена из-за иммуноопосредованного гипофизита/гипопитуитаризма у 1 пациента.

Иммуноопосредованный нефрит

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии иммуноопосредованный нефрит был отмечен у 14 (0,5%) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 2 пациентов (< 0,1%). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 71 день (диапазон 4- 393 дней). 9 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), и 1 пациент дополнительно получал микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи® была прекращена у 5 пациентов. Реакция разрешилась у 8 пациентов.

Иммуноопосредованная сыпь

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид) были отмечены у 50 (1,7%) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 12 (0,4%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 43 дня (диапазон 4-333 дней). 24 из 50 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи® была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 31 пациента.

Реакции связанные с введением препарата

При применении препарата Имфинзи® в монотерапии реакции, связанные с введением препарата, были отмечены у 49 (1,6%) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 5 (0,2%) пациентов. Реакций 4 и 5 степеней тяжести отмечено не было.

Иммуногенность

Как и все терапевтические белки, дурвалумаб обладает потенциалом иммуногенности. Иммуногенный потенциал препарата Имфинзи® при его применении в качестве монотерапии был оценен по обобщенным данным 2280 пациентов, получавших препарат Имфинзи® в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели или 20 мг/кг один раз в 4 недели и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату. У 69 пациентов (3,0%) пациентов были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Нейтрализующие антитела к дурвалумабу были выявлены у 0,5% (12/2280) пациентов. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало клинически значимого влияния на показатели фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности препарата.

У пациентов (n=201), получавших препарат Имфинзи® в дозе 1500 мгодин раз в 3 недели в комбинации с химиотерапевтическими препаратами в исследовании CASPIAN и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, не были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Поэтому оценка влияния антител к дурвалумабу, образовавшихся на фоне лечения, на фармакокинетические показатели и безопасность препарата в этом исследовании не проводилась.

Результаты оценки иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа, методики анализа, обработки образцов, времени взятия образцов, сопутствующей лекарственной терапии и основного заболевания. В силу этих причин сравнение частоты образования антител к дурвалумабу с частотой образования антител к другим лекарственным препаратам может быть некорректным.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Дурвалумаб представляет собой иммуноглобулин; основными путями метаболизма дурвалумаба являются катаболизм белков с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс. Следовательно, взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается. Поэтому формальных исследований лекарственных взаимодействий дурвалумаба не проводилось. В исследовании CASPIAN оценивалось фармакокинетическое взаимодействие дурвалумаба и химиотерапевтических препаратов; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.

Применение системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессоров до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных глюкокортикостероидов в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения и дозы

Дозы

Препарат Имфинзи® необходимо вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 1 часа.

Местнораспространенный НМРЛ

Рекомендуемая доза препарата Имфинзи® составляет 10 мг/кг один раз в 2 недели или 1500 мг один раз в 4 недели¹ до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Распространенный МРЛ

Рекомендуемая доза препарата Имфинзи® составляет 1500 мг² в комбинации с химиотерапевтическими препаратами^3,4 один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

¹ Пациентам с массой тела не более 30 кг препарат Имфинзи® назначают из расчета 10 мг/кг один раз в 2 недели или 20 мг/кг один раз в 4 недели в качестве монотерапии до достижения массы тела более 30 кг.
² Пациентам с массой тела не более 30 кг препарат Имфинзи® назначают из расчета 20 мг/кг в комбинации с химиотерапевтическими препаратами один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем 20 мг/кг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до достижения массы тела более 30 кг.
³ Препарат Имфинзи® следует вводить до введения химиотерапевтических препаратов при их назначении в один и тот же день.
⁴ При назначении препарата Имфинзи® в комбинации с химиотерапевтическими препаратами необходимо обратиться к Инструкциям по медицинскому применению этопозида и карбоплатина или цисплатина для получения информации о дозировании этих препаратов.

Увеличение или уменьшение дозы препарата Имфинзи® не рекомендуется. В случае тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций (3 степень) обычно требуется приостановка терапии препаратом Имфинзи®. Следует прекратить терапию препаратом Имфинзи® в случае жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций (4 степень), при повторном возникновении тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций (3 степень), требующих применения системных иммуносупрессоров, или при невозможности снижения дозы преднизолона ≤ 10 мг/сутки или эквивалента в течение 12 недель с момента начала терапии глюкокортикостероидами. Информация об иммуноопосредованных нежелательных реакциях, требующих специфического лечения, представлена в Таблице 1. В разделе «Особые указания» приведены дальнейшие рекомендации по мониторингу нежелательных реакций и ведению пациентов.

Таблица 1. Рекомендации по изменению режима терапии препаратом Имфинзи® и купированию нежелательных реакций

¹ Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.03.
² После улучшения состояния до ≤ 1 степени тяжести следует начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероидов продолжительностью не менее 1 месяца. При отсутствии эффекта или ухудшении состояния возможно повышение дозы глюкокортикостероидов и/или дополнительное назначение системных иммуносупрессоров.
³ После приостановки терапию препаратом Имфинзи® можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до ≤ 1 степени тяжести, и доза глюкокортикостероидов была снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в сутки. При повторном возникновении нежелательной реакции 3 степени тяжести следует прекратить терапию препаратом Имфинзи®.
⁴ При отсутствии улучшения состояния в течение 2-3 дней, несмотря на применение глюкокортикостероидов, необходимо незамедлительно назначить дополнительную иммуносупрессивную терапию. После разрешения нежелательной реакции (до 0 степени тяжести) следует начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероидов продолжительностью не менее 1 месяца.
⁵ Терапию препаратом Имфинзи® следует прекратить, если нежелательная реакция не разрешится до ≤ 1 степени тяжести в течение 30 дней, или при наличии признаков дыхательной недостаточности.
⁶ Включая иммунную тромбоцитопению, панкреатит и энцефалит.

При подозрении на возникновение иммуноопосредованных нежелательных реакций необходимо провести оценку состояния для подтверждения этиологии и исключения других причин.

При возникновении неиммуноопосредованных нежелательных реакций 2 и 3 степеней тяжести необходимо приостановить терапию препаратом Имфинзи® до улучшения состояния до исходного или до ≤ 1 степени тяжести. Терапию препаратом Имфинзи® следует прекратить при развитии нежелательной реакции 4 степени тяжести. Решение о прекращении терапии в случае отклонений от нормы лабораторных показателей 4 степени тяжести должно приниматься на основании клинической оценки с учетом сопутствующих признаков и симптомов.

Применение у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы препарата Имфинзи® в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети и подростки

Безопасность и эффективность дурвалумаба у пациентов младше 18 лет не были установлены.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) коррекция дозы не требуется (см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы препарата Имфинзи® у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»)

Нарушение функции печени

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат Имфинзи® не изучался у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести (см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения

Для внутривенного введения.

Приготовление раствора

Препарат Имфинзи® не содержит консервантов, каждый флакон предназначен для однократного применения. Следует соблюдать правила асептики при приготовлении раствора.

• Перед применением проводят визуальный осмотр лекарственного препарата на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Препарат Имфинзи® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до желтоватого цвета. Если раствор мутный, его цвет изменен, и отмечаются видимые частицы, флакон утилизируют. Не следует встряхивать флакон.
• Из флакона (флаконов) извлекают нужный объем препарата Имфинзи® и переносят во флакон для внутривенной инфузии, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или 5% раствор глюкозы для инъекций. Перемешивают разведенный раствор посредством осторожного переворачивания. Раствор не встряхивать и не замораживать. Окончательная концентрация разведенного раствора должна составлять 1-15 мг/мл. Раствор не встряхивать и не замораживать.
• Из флакона следует извлекать только одну дозу препарата; не следует повторно прокалывать флакон для извлечения еще одной дозы препарата.
• Частично использованные флаконы препарата Имфинзи® утилизируют.

Хранение раствора для инфузии

Препарат Имфинзи® не содержит консервантов. Раствор для инфузий вводят сразу же после приготовления. Если раствор для инфузий вводят не сразу, и его необходимо хранить, то суммарное время с момента прокола флакона до начала введения не должно превышать:

• 24 часа при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С,
• 4 часа при хранении при комнатной температуре до 25 °С.

Введение

Раствор для инфузий вводят внутривенно, продолжительность введения не менее 60 минут через внутривенный катетер со стерильным встроенным 0,2 или 0,22 микронным фильтром с низким связыванием белков. Через одну и ту же инфузионную систему нельзя одновременно вводить другие лекарственные препараты. Неиспользованный лекарственный препарат и расходные материалы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Передозировка

При передозировке препарата Имфинзи® специфическое лечение отсутствует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.

Меры предосторожности и особые указания

В разделе "Способ применения и дозы" (Таблица 1) приведены рекомендации по изменению режима терапии препаратом Имфинзи® при иммуноопосредованных нежелательных реакциях и их терапии.

Иммуноопосредованный пневмонит

Иммуноопосредованный пневмонит, или интерстициальная болезнь легких, требующий применения системных глюкокортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит проводят рентгенологическое исследование; рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Пневмонит и лучевой пневмонит

Лучевой пневмонит часто отмечается у пациентов, получающих лучевую терапию на область легких, а клинические проявления пневмонита и лучевого пневмонита очень сходные. В исследовании PACIFIC у пациентов в группе препарата Имфинзи®, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии, отмечался как иммуноопосредованный пневмонит, так и лучевой пневмонит. Пневмонит или лучевой пневмонит развился у 161 (33,9%) пациента в группе препарата Имфинзи® и у 58 (24,8%) пациентов в группе плацебо, включая реакции 3 степени тяжести у 16 (3,4%) пациентов в группе препарата Имфинзи® и у 7 (3,0%) пациентов в группе плацебо, и реакции 5 степени тяжести у 5 (1,1%) пациентов в группе препарата Имфинзи® и у 4 (1,7%) пациентов в группе плацебо. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 55 дней (диапазон 1-406 дней) в группе препарата Имфинзи® и 55 дней (диапазон 1-255 дней) в группе плацебо.

Иммуноопосредованный гепатит

Иммуноопосредованный гепатит, требующий применения системных глюкокортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи® (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать показатели функции печени у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Иммуноопосредованный колит

Иммуноопосредованный колит или диарея, требующий применения системных глюкокортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита или диареи; рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Иммуноопосредованные гипотиреоз/гинертиреоз/тиреоидит

Иммуноопосредованные гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит отмечались у пациентов, получающих препарат ИМФИНЗИ® (см. раздел «Побочное действие»). Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников отмечалась у пациентов, получающих препарат Имфинзи® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников. Рекомендации по ведению пациентов с недостаточностью функции надпочечников при наличии симптомов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа

Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сахарного диабета 1 типа. Рекомендации по ведению пациентов с сахарным диабетом 1 типа при наличии симптомов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Иммуноопосредованные гипофизит/гипопитуитаризм

Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов гипофизита. Рекомендации по ведению пациентов с гипофизитом или гипопитуитаризмом при наличии симптомов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Иммуноопосредованный нефрит

Иммуноопосредованный нефрит, требующий применения системных глюкокортикостероидов и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих препарат Имфинзи® (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать показатели функции почек у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Иммуноопосредованная сыпь

Иммуноопосредованная сыпь или дерматит, требующая применения системных глюкокортикостероидов и не имеющая альтернативной причины, отмечалась у пациентов, получающих препарат Имфинзи® (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сыпи и дерматита. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

С учетом механизма действия препарата Имфинзи®, могут возникать другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов. Рекомендации по ведению пациентов приведены в разделе "Способ применения и дозы". У пациентов, получавших препарат Имфинзи® в монотерапии в клинических исследованиях (n=1889), были отмечены следующие иммуноопосредованные нежелательные реакции: миокардит (< 0,1%) и миозит (0,2%). Полимиозит с летальным исходом (< 0,1%) был зарегистрирован в продолжающемся клиническом исследовании.

Реакции, связанные с введением препарата

Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов реакций, связанных с введением препарата. У пациентов, получавших препарат Имфинзи®, отмечались тяжелые реакции, связанные с введением препарата (см. раздел "Побочное действие").

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Маловероятно, что препарат Имфинзи® оказывает влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, с учетом его фармакодинамических свойств. Однако, при развитии нежелательных реакций, влияющих на концентрацию и скорость реакции, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Условия хранения

В холодильнике +2 +8 градус

Условия отпуска из аптек

По рецепту