Фармакологическое действие
Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы.
Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается. Клинические исследования показали также эффективность метформина для профилактики сахарного диабета у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приема препарата в форме таблетки пролонгированного действия 500 мг всасывание метформина замедлено по сравнению с таблеткой с обычным высвобождением метформина. TCmax метформина составляет 7 ч. В то же время TCmax для таблетки с обычным высвобождением составляет 2.5 ч.
Среднее TCmax метформина (1193 нг/мл) в плазме крови составляет 5 часов (в промежутке 4-12 ч) после перорального приема 1500 мг метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением по 750 мг.
Среднее TCmax метформина (1214 нг/мл) в плазме крови после приема пищи составляет 5 ч (в промежутке 4-10 ч) после однократного приема внутрь 1000 мг метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением.
В равновесном состоянии, идентичном равновесному состоянию метформина в лекарственной форме с обычным высвобождением, Cmax и AUC увеличиваются не пропорционально принимаемой дозе. После однократного приема внутрь 2000 мг метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением AUC аналогична наблюдаемой после приема 1000 мг метформина в форме таблеток с обычным высвобождением 2 раза/сут.
Внутрииндивидуальная вариабельность Cmax и AUC после приема метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением аналогична наблюдаемой после приема лекарственной форме с обычным высвобождением.
Всасывание метформина из лекарственной формы с пролонгированным высвобождением не изменяется в зависимости от приема пищи.
Не наблюдается кумуляции при многократном приеме до 2000 мг метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением.
Распределение
Связь с белками плазмы незначительна. Сmax в крови ниже Cmax в плазме и достигается примерно через такое же время. Средний Vd колеблется в диапазоне 63-276 л.
Метаболизм
Метаболитов у человека не обнаружено.
Выведение
Метформин выводится в неизмененном виде почками. После перорального приема T1/2 составляет около 6.5 ч. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально КК, увеличивается T1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.
Дозировка
Для приема внутрь 1 раз/сут во время ужина.
Доза подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.
Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа
- Для пациентов, уже получающих лечение метформином, начальная доза должна быть эквивалентна суточной дозе метформина в лекарственной форме с обычным высвобождением.
- Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуется начинать в приема препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг или 750 мг 1 раз/сут во время ужина.
- Метформин 1000 мг в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением применяют в качестве поддерживающей терапии пациентам, принимающим метформин в лекарственной форме с обычным высвобождением в дозе 1000 мг или 2000 мг. Метформин 1000 мг в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением следует принимать 1 раз/сут во время ужина.
- Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу в зависимости от содержания глюкозы в плазме крови. Медленное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны ЖКТ.
- Пациентам, принимающим метформин в лекарственной форме с обычным высвобождением в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на метформин в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением.
- В случае перехода с другого гипогликемического средства подбор дозы осуществляют, начиная с применения препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг или 750 мг, с возможным последующим переходом на препарат метформин 1000 мг в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением.
- Максимальная суточная доза метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением составляет 2000-2250 мг.
Комбинация с инсулином
Для достижения лучшего контроля содержания глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением 500 мг или 750 мг 1 раз/сут во время ужина, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. Далее возможен переход на метформин в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением 1000 мг.
Суточная доза
Максимальная рекомендованная доза метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением - 2000-2250 мг. Если при приеме максимальной рекомендованной дозы 1 раз/сут во время ужина не удается достичь адекватного контроля гликемии, тогда максимальная доза может быть разделена на два приема: во время завтрака и во время ужина.
Если адекватный контроль гликемии не достигается при приеме 2000 мг метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, возможен переход на метформин с обычным высвобождением активного вещества с максимальной суточной дозой 3000 мг.
Монотерапия при предиабете
Обычная доза составляет 1000-1500 мг 1 раз/сут во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.
Пациенты с почечной недостаточностью
Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–59 мл/мин) только в случае отсутствия состояний/факторов риска, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза. Функция почек (КК) должна оцениваться до начала терапии метформином, а затем не реже 1 раза в год. У пациентов с повышенным риском прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует контролировать чаще (каждые 3-6 месяцев).
Если КК ниже 30 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно прекращен.
| КК (мл/мин) | Максимальная суточная доза | Дополнительные сведения |
| 60-89 | 2000 мг | В связи со снижением функции почек следует рассмотреть возможность уменьшения дозы метформина. |
| 45-59 | 2000 мг | Перед началом терапии метформином следует изучить факторы, повышающие риск развития лактоацидоза. Начальная доза составляет половину максимальной суточной дозы. |
| 30-44 | 1000 мг |
| менее 30 | - | Прием метформина противопоказан. |
Пациенты пожилого возраста
Из-за возможного снижения функции почек дозу корректируют на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно, не менее 2 раз в год.
Продолжительность курса лечения
Метформин в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.
Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением.
Лекарственное взаимодействие
Противопоказанные комбинации
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Лечение метформином в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением следует отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Нерекомендуемые комбинации
Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:
- недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты;
- печеночной недостаточности.
Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.
Комбинации, требующие осторожности
Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием (например, ГКС и тетракозактид для системного и местного применения), бета2-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в высоких дозах (100 мг/сут) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения, исходя из уровня гликемии.
Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.
При одновременном применении метформина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Нифедипин повышает абсорбцию и Cmax метформина.
Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его Cmax.
Колесевелам при одновременном применении с метформином в форме таблеток пролонгированного действия увеличивает концентрацию метформина в плазме крови (увеличение AUC без значительного увеличения Сmax).
Транспортеры органических катионов (ОСТ)
Метформин является субстратом обоих транспортеров - ОСТ1 и ОСТ2. Одновременное применение метформина с:
- ингибиторами ОСТ1 (верапамил) может уменьшать эффективность метформина;
- индукторами ОСТ1 (рифампицин) может увеличивать абсорбцию метформина в ЖКТ и его эффективность;
- ингибиторами ОСТ2 (циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, кризотиниб, олапариб, даклатасвир, вандетаниб) может уменьшать почечную элиминацию метформина и таким образом приводить к увеличению плазменной концентрации метформина.
В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, когда эти лекарственные препараты принимаются одновременно с метформином, т.к. возможно повышение плазменной концентрации метформина. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы метформина, т.к. ингибиторы/индукторы ОСТ могут изменять эффективность метформина.
Применение при лактации
Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с повышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности.
Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что применение метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.
При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при предиабете и сахарном диабете 2 типа, препарат должен быть отменен, и в случае сахарного диабета 2 типа назначена инсулинотерапия. Необходимо поддерживать концентрацию глюкозы в крови на уровне, наиболее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.
Метформин проникает в грудное молоко. Нежелательные реакции у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных, применение препарата в период кормления грудью не рекомендовано. Решение о прекращении кормления грудью следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребенка.
Побочные эффекты
Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - лактоацидоз. При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина B12. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.
Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса (металлический привкус во рту).
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Наиболее часто они возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать метформин во время или после приема пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение показателей функции печени и гепатит; после отмены метформина эти нежелательные явления полностью исчезают.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции, такие как эритема (покраснение кожи), зуд, крапивница.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или были замечены любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.
Показания
Сахарный диабет 2 типа у взрослых, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:
- в качестве монотерапии;
- в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами, или в сочетании с инсулином.
Монотерапия предиабета в случае, если изменение образа жизни не позволило достичь адекватного гликемического контроля.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу;
- диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
- почечная недостаточность или нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
- острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при хронической или тяжелой диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания (например, инфекции дыхательных и мочевыводящих путей), шок;
- клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
- обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;
- печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
- хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
- лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
- применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (например, в/в урография, ангиография);
- соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
- беременность;
- детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе.
C осторожностью следует применять препарат:
- у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза;
- у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-59 мл/мин);
- в период грудного вскармливания.
Применение при почечной недостаточности
Противопоказан при почечной недостаточности или нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин).
C осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-59 мл/мин).
Применение при печеночной недостаточности
Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности, нарушении функции печени.
Применение у детей
Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по применению.
Применение у пожилых пациентов
C осторожностью следует применять препарат у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.
Особые указания
Лактоацидоз
Лактоацидоз является очень редким, но серьезным осложнением (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения), которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.
Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, тяжелое инфекционное заболевание, печеночная недостаточность, любое состояние, связанное с выраженной гипоксией и одновременный прием препаратов, которые могут вызывать развитие лактоацидоза. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.
Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией.
Лактоацидоз характеризуется сильным недомоганием с общей слабостью, ацидотической одышкой, рвотой, болью в животе, мышечными судорогами и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (менее 7.35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.
Хирургические операции
Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Функция почек
Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, каждые 3-6 месяцев у пациентов с КК 45-59 мл/мин и каждые 3 месяца у пациентов с КК 30-44 мл/мин.
В случае КК менее 30 мл/мин применение препарата противопоказано.
Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов, при дегидратации (хроническая или тяжелая диарея, многократные приступы рвоты), при одновременном применении гипотензивных лекарственных средств, диуретиков или НПВП.
Сердечная недостаточность
Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина.
Прием метформина при острой сердечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.
Другие меры предосторожности
- Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут). Также пациентам следует регулярно выполнять физические упражнения.
- Пациенты должны информировать врача о каком-либо проводимом лечении и любых инфекционных заболеваниях, таких как простуда, инфекции дыхательных путей или инфекции мочевыводящих путей.
- Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.
- Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется проявлять осторожность при его применении в комбинации с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или репаглинидом и другими). Симптомами гипогликемии являются слабость, головная боль, головокружение, повышенное потоотделение, учащенное сердцебиение, нарушение зрения или нарушение концентрации внимания.
- Необходимо предупредить пациента, что неактивные компоненты лекарственной формы метформина с пролонгированным высвобождением могут выделяться в неизмененном виде через кишечник, что не влияет на терапевтическую активность препарата.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Монотерапия метформином в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением не вызывает гипогликемии, и поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Тем не менее, возможно развитие гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин, репаглинид и другие). При появлении симптомов гликемии не следует управлять транспортными средствами и механизмами.
